撰文：Sirius
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該綜述總結回顧了組織和ECM的複雜力學行為，討論了ECM粘彈性對細胞的影響，並描述了粘彈性生物材料在再生醫學中的潛在用途，提示大家在未來具有可控粘彈性的生物材料的出現可能會改變生物材料在再生醫學中的應用。
2020年8月26日由賓夕法尼亞大學Vivek B. Shenoy、Paul A. Janmey、哈佛大學David J. Mooney院士、澳大利亞昆士蘭大學JustinCooper-White和史丹福大學Ovijit Chaudhuri等人在《Nature 》雜誌上發表了一篇名為「Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour」的綜述。組織和ECM並不是線性彈性材料，它們表現出更為複雜的機械行為，包括粘彈性（對載荷或變形的時間依賴性響應），以及機械可塑性和非線性彈性。在該篇綜述中，作者綜述了組織和細胞外基質的複雜力學行為，討論了細胞外基質粘彈性對細胞的影響，並描述了粘彈性生物材料在再生醫學中的潛在應用。
研究人員長期以來一直觀察到培養底物機械性能對細胞行為的影響的跡象，直到近些年來才逐漸被人們所接受，目前普遍被大家認可的觀點是，細胞通過基於整合素的粘附力或其他細胞表面連接而與基質結合時，會利用肌動蛋白的收縮力施加牽引力，並且它們會通過不同程度或幅度的整合素和聚合多糖聚集感測基質剛度的變化和相關的信號（如圖1）。雖然ECM機制的變化是由細胞在短時間內感覺到的，但這些變化可以通過持續的感覺、機械記憶和表觀基因的變化來影響長期的細胞過程，如分化、纖維化和惡性腫瘤。因此，目前的共識是ECM硬度在調節發育，體內平衡，再生過程和疾病進展中起關鍵作用。
活體組織並不是純粹的彈性材料，例如橡膠球或彈簧，因為它們表現出隨時間變化的機械響應並耗散使它們變形所需的能量的一部分，根據分子機制，這種特性稱為粘彈性或多孔彈性。生物組織和ECM表現出複雜的，取決於時間和速率的機械行為，包括粘彈性，多孔彈性，可塑性和非線性彈性的組合。
在本篇綜述當中，作者回顧了組織和ECM的複雜機械行為，討論了闡明ECM粘彈性對細胞的影響的最新工作，並描述了在再生醫學中使用粘彈性生物材料的潛力。
首先作者表明了組織和ECM機理非常複雜，已經發現粘彈性是活組織和ECM的近乎普遍的特徵。在施加正弦形變形時，對於純彈性材料，應力和應變完全同相，因為所有輸入變形能都可以在每個循環中「存儲」和「回收」而沒有任何損失，而對於純粘性流體，它們是完全異相的，這是所有輸入變形能被消散或導致的。哺乳動物中最柔軟，耗散性最強的粘彈性組織之一是大腦，其他軟組織也是粘彈性的，流變學分析表明，軟組織通常在1 Hz時表現出損耗或粘彈性模量，通常約為其存儲模量的10％至20％（如圖 2a）。應力鬆弛測試顯示，軟組織（包括肝，乳房，肌肉，皮膚和脂肪組織）基本上在數十秒到幾百秒的時間範圍內都顯著鬆弛了它們對變形的抵抗力（圖 2B）。甚至較硬的骨骼組織（包括骨骼，肌腱，韌帶和軟骨）也具有粘彈性，損耗模量約為存儲模量的10％。處於發育的各個階段的胚胎，以及諸如骨折性血腫或血凝塊之類的再生結構也表現出粘彈性。
並且組織粘彈性的變化與疾病的進展有關，通過磁共振彈性成像顯示其耗散特性的變化可以識別神經膠質瘤和其他類型腦部的邊緣原位腫瘤，大腦粘彈性的變化與衰老和多發性硬化症有關，但目前這一方面的數據不足。表現出粘塑性的材料代表了粘彈性材料的一個子集，這些材料對低於其屈服應力的載荷或變形具有粘彈性。用於細胞培養的重構ECM材料通常是粘塑性的。另外，由於組織主要由水組成，因此，ECM中的水流會引起大量的粘性耗散，並稱為多孔彈性效應，這取決於組織的篩孔大小或孔隙率以及加載速率；許多組織還表現出非線性彈性，並且沒有顯示應力和應變之間的簡單線性關係。組織和ECM的多種機械行為重疊，包括多孔彈性效應，非線性彈性，粘彈性和粘塑性，構成了組織和ECM複雜的機理。
隨後作者介紹了二維培養基與分子離合器，粘彈性對細胞的作用可以利用具有獨立可調粘彈性特性的生物材料，通過二維培養基研究得到證明，但近年來不同細胞的數據結果看似相互矛盾，為了解釋這些結果，應用了計算模型。二維培養中細胞基質剛度的主要傳感裝置被認為是肌球蛋白-肌動蛋白-粘附系統，也稱為馬達離合器模塊（圖3），其動力學已成功地解釋了彈性體上細胞的剛度傳感基材。模型顯示，對於軟質基材，在最佳粘度水平下可實現最大的細胞擴散，對于堅硬的基材，該模型預測粘度不會影響細胞擴散，因為所結合的離合器會因剛度增加而飽和。
目前也已經在三維培養基中研究了基質粘彈性的作用，三維培養支持多種行為，包括上皮形態發生，維持人類胚胎幹細胞的多能性以及軟骨細胞的分化狀態。值得注意的是，這些三維培養研究中使用的粘彈性水凝膠都是粘塑性的。基質粘塑性在三維培養中介導了機械限制（如圖4）一個三維基質，會涉及體積變化，形態變化，會在二者的組合的過程受到限制。限制是由基質孔徑，基質可降解性和基質粘塑性共同決定的。對於這些特性中的任何一個，足夠大的值將釋放約束。
隨後作者介紹了運用在醫藥中的粘彈性生物材料，該領域的起源是為了使那些因疾病或外傷而受損或丟失的組織和器官或工程替代品再生。FDA批准的組織工程產品（例如，Apligraft工程皮膚）通常基於粘彈性基質。已經有大量數據支持，粘彈性是用於再生醫學的生物材料的重要設計參數。比如，凝膠的粘彈性是影響凝膠對細胞命運影響的關鍵。一個關鍵問題是，粘彈性是否已成為一個隱藏變量，以更廣泛地解釋生物材料領域過去的許多工作，顯然，將需要更多的研究來描述粘彈性，其他物理特性和化學組成在細胞和組織對介導組織修復和形成的各種生物材料反應中的特定作用。
總而言之，本片綜述了組織和細胞外基質的複雜力學行為，討論了細胞外基質粘彈性對細胞的影響，並描述了粘彈性生物材料在再生醫學中的潛在應用。生物材料設計歷來沒有考慮到粘彈性的重要性，但是展望未來，粘彈性很可能成為許多應用中的關鍵技術規範（如圖5）。粘彈性在調節可能包括多能幹細胞、組織駐留幹細胞和分化細胞以及免疫細胞在內的各種細胞類型生物學調節中的作用，以便合理設計能夠促進組織再生的材料。生物材料的設計也可能需要將細胞感知的局部粘彈性特性與實現再生或工程組織機械穩定性所需的更大的組織尺度特性相分離。因此，具有可控粘彈性的生物材料的出現可能會改變生物材料在再生醫學中的應用。
教授介紹
Ovijit Chaudhuri，加州大學伯克利分校和舊金山大學生物工程博士，為美國史丹福大學機械工程學助理教授，其團隊致力於闡明軟組織中細胞-基質相互作用的力學，試圖了解細胞外基質的機械特性如何調節如乳腺癌進展、幹細胞分化和細胞分裂等過程。此外，該團隊目標是確定三維微環境中細胞遷移和分裂的生物物理學。主要採用的研究方法包括使用工程生物材料進行3D細胞培養，並使用儀器在微尺度測量與細胞相關的力。
參考文獻
1、Chaudhuri, O., Cooper-White, J., Janmey, P.A. et al.Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour. Nature584, 535–546 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2612-2