關於日本寬鬆的幹細胞醫療產品政策的利弊

撰文│廖聯明

編輯│陳圓圓 鄭天慧

審校│湯紅明

作 者

廖聯明 副研究員

福建醫科大學協和醫院中心實驗室副研究員。中華醫學會醫學工程學分會幹細胞工程專業委員會委員、《中華細胞與幹細胞雜誌》和J Cellular Immunother雜誌常務編委、《中國臨床藥理學雜誌》編委、《醫藥經濟報》國際新藥研究信息特約撰稿人。主要從事臨床科研設計的教學和間充質幹細胞和再生醫學研究。主持或參與國家級、省部級課題研究 8 項，發表 SCI 論文 100 多篇，其中幹細胞相關的臨床研究論文發表在Bone Marrow Transpl、Leukemia、Diabetes、JAMA、J Clin Oncol、Cytotherapy等。

2012年，因對「體細胞重編程技術」的研究，時任京都大學教授的山中伸彌獲得當年的諾貝爾生理或醫學獎。這使得時任日本首相安倍晉三對於誘導多能幹細胞技術抱有極大的期望，2012年12月，他承諾10年內投資1100億日元（約10億美元）用於發展再生醫學，作為振興日本經濟的重要手段之一。

為加速臨床應用，真正實現幹細胞的經濟價值，促進企業發展，安倍宣布了兩項法規，試圖改變幹細胞治療臨床應用緩慢的狀況。這兩項可以說是對醫療產品「鬆綁」的法規就是《再生醫學安全法案》和《藥品和醫療器械法》。

《再生醫學安全法案》（the Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM）發布於2014年11月。該法案只要醫院及診所能夠證明他們擁有由衛生、勞動和福利部認證的細胞處理設備，然後由獨立審查委員會通過提案並得到衛生部的認證，那麼就可以允許醫院及診所在不經過常規藥物有效性試驗的情況下使用這項細胞療法（表1）。

表1 《再生醫學安全法》註冊產品分類

*註冊治療的數量截至2019年6月

在此項法案發布前，已有很多不合規的診所通過醫療旅遊行業獲利。支持這項法案的人員表示，這項法案可以確保所有運營中的細胞治療診所都是在厚勞省完成註冊的，具備一定的開展業務的資質，且細胞療法註冊制度更利於政府管控。但也有持反對態度的專家，如神戶理研所的Doug Sipp表示，ASRM的註冊具有誤導患者的可能，畢竟註冊不代表該診所的治療方案就真的安全有效，若以此來吸引患者接受治療，可能會讓患者陷入風險。

例如，位於東京的診所Avenue Cell Clinic，表面上它看起來更像是一家水療中心，該診所的官網上特別指出其已在ASRM完成註冊。截止2019年9月，至少有10名患者已經在這家診所完成脂肪來源幹細胞的輸注，以治療或延緩神經退行性疾病肌萎縮性側索硬化症(ALS)。客服代表在電話中透露，每次治療大概花費150萬日元，50-70%的患者在接受治療後症狀有所緩解，診所每年服務不同適應證的患者約1,000名。

為了確認幹細胞治療ALS的可行性及有效性，Nature的記者採訪了5名再生醫學領域的科學家，他們表示目前沒有令人信服的證據表明幹細胞可以治療ALS，甚至有理由認為幹細胞治療對於ALS不起作用。對此質疑，Avenue Cell Clinic的代表拒絕了Nature的正式採訪，並聲明診所是按照ASRM的要求來運營的。

除了對幹細胞治療的有效性及效果驗證方面的擔憂，外界對於ASRM關於幹細胞療法的註冊也十分在意。幹細胞療法在ARSM上註冊需要委員會進行資格審核，委員會由5-8人組成，成員包括細胞生物學家、再生醫學領域專家、臨床研究及細胞培養方面的專家，此外還需要律師、生物倫理學家和生物統計學家的參與，並且還制定了相關政策，規定利益相關人員不可以作為委員會成員，防止相關診所走捷徑。即使看起天衣無縫，但依然有人去「鑽空子」，「貨比三家」後選擇對自己產品註冊有利的第三方委員會進行審核。目前日本政府也在思考應對之策，以保證註冊程序的嚴格和規範。

儘管如此，日本國立健康科學研究所的Yoji Sato依然認為日本目前的幹細胞療法註冊體系還是優於美國。他引用了佛羅裡達州兩名患者在接受未經證實和批准的幹細胞治療後失明的案例來進行論證，由於沒有完善的法律來規範幹細胞治療，美國FDA花了四年時間通過法律來阻止公司提供不靠譜的治療手段。如果在日本，對於沒有得到委員會批准的診所，警察可以對相關涉事人員進行逮捕。

安倍政府在2014年實施的另一項重要政策是《藥品和醫療器械法》（the Pharmaceutical and Medical Devices Act）。根據該法案，一家公司可以獲得有條件的批准，在全國範圍內銷售該種療法長達7年之久，條件是在7年期間必須收集療效數據，其費用由保險體系承擔。與ASRM不同的是，申請單位需要提供小樣本臨床試驗的療效數據。截止2019年9月，日本有條件地批准了3項療法：幹細胞治療脊髓損傷、心臟疾病、肢體重症缺血性疾病。

但是根據該政策，有條件批准所需的臨床試驗與以往相比明顯減少，科學界對此頗為憂慮。國際幹細胞研究協會2016年的一份報告稱，在小規模的臨床試驗基礎上給予市場批准，可能會放鬆對療效的評估，降低了人們對該領域的科學標準信任感。

一位不願透露姓名的男士講述了他接受一項名為HeartSheet的細胞療法的經歷。該療法用於治療慢性心臟病，是將患者大腿上提取的肌肉細胞移植到受損的心臟上，以達到治療目的。該技術的發明人之一、日本大阪大學的外科醫生Yoshiki Sawa告訴這名男子，他很適合接受這項治療。然而在完成這項治療之後，該男子認為自己的症狀並沒有得到改善，甚至覺得病情有所加重。術後9個月，他出現了呼吸急促，並被診斷為心臟衰竭。術後一年多，他被告知病情趨於嚴重，需要心臟移植。雖然沒有直接的證據表明該男子的狀況是接受細胞治療導致的，但是依然在他的心裡蒙上了一層陰影。據了解，參與HeartSheet療法臨床試驗的受試者僅7名，這讓人們對於可能發生的不良事件的類型及不良事件的發生率知之甚少。

關於這項政策，爭議最大的就是保留隨機、安慰劑對照試驗的必要性。常規的藥物臨床試驗必須具備隨機、安慰劑對照試驗，但日本政府認為用於證明療效的試驗設計不應該總是要求對照組接受安慰劑或傳統療法。衛生部代表Shinji Miyamoto辯稱臨床試驗中的假手術以及安慰劑對照將給患者帶來潛在危害，對於受試患者是不公平的，可能引發倫理問題。

針對2019年5月銷售的脊髓損傷治療藥物STR01（Stemirac），日本的幾位著名科學家認為不該被批准上市。一位不願透露姓名的心臟病專家表示，安倍內閣過於激進，迫切需要一兩個科學領域的成功案例。

儘管日本目前的細胞治療政策還存在很多漏洞，但是他們還是試圖將其再生醫學政策推廣到其他國家。2019年3月日本衛生部發布的一項5年計劃，旨在宣傳日本對於再生醫學產品的監管模式，培養公眾對於日本監管機構的信任，並向國外推廣這一模式。

誠然這些努力也產生了作用。中國臺灣在日本的基礎上起草了一項再生醫學產品的條件批准制度，韓國也批准了一項類似於日本的制度。英國利物浦大學的幹細胞生物學家Patricia Murray表示，英國的某些民眾對於採用日本模式抱有很大的熱情，但是她認為，日本現行的管制模式過於鬆懈，容易讓某些公司鑽空子，向消費者兜售虛假療法。

同時，日本對於細胞療法的先行先試也給其他國家的監管機構帶來挑戰。美國FDA長期以來受到來自企業及患者團體的壓力，希望FDA採取更類似日本的監管模式。對此FDA生物製劑評估和研究中心的主任Peter Marks在2019年5月的醫學新聞會議上作出回應，他肯定了他的團隊希望推出新的治療方法，他們只是想明確新療法的安全性及有效性。

作為日本在幹細胞生物學及再生醫學領域的佼佼者，Yamanaka在放鬆管制的問題上保持了相對的沉默。與國內其他地區相比，致力於將幹細胞治療推向臨床的Yamanaka研究所不願意匆忙完成臨床試驗。Yamanaka認為幹細胞治療的臨床試驗要儘可能考慮雙盲，儘管對於某些細胞療法來說執行起來難度較高，但是科學家應該盡最大努力使試驗結果客觀和科學。

面對市場上充斥的細胞療法，很難知道哪些值得信任。儘管如此，從長遠來看還是應該對細胞療法保持信心，外界的質疑和批評也將鞭笞行業的發展，促使細胞療法的監管更為嚴格，市場運營更加規範。