細胞焦亡蛋白Gasdermin D依賴的凝集素釋放可以引發炎症反應

2021-01-13 BioArt生物藝術

撰文 | 我的閨蜜老紅帽

責編 | 兮

固有免疫系統可以感應外界危險信號（damage-associated molecular patterns，簡稱DAMP），活化炎症小體。活化的炎症小體可以釋放caspase-1和caspase-11，在切割IL-1β前體成為成熟的IL-1β的同時，還可以切割一類名為Gasdermin D的打孔蛋白，從而使得細胞膜上形成小孔，引發細胞焦亡【1,2】。在病菌入侵時，機體可以通過識別脂多糖LPS信號，啟動此炎症反應。當然，此反應若發生過度活化，則會損傷組織器官，引發膿毒血症，從而危及生命【3-6】。但是，LPS具體是如何引發膿毒血症的，仍舊不得而知。

2021年1月4日，來自美國康乃狄克大學的Vijay A Rathinam研究組在NatureImmunology雜誌上發表題為Intracellular immune sensing promotes inflammation via gasdermin D–driven release of a lectin alarmin的文章，通過蛋白質組學的方法，發現LPS可以促使一種名為Galectin-1的凝集素的釋放，從而啟動炎症反應。

有報導指出，細胞感應LPS刺激後，會誘導IL-1β的分泌，細胞焦亡的發生，以及一些DAMP的釋放【5】。但是，釋放DAMP的種類和機制仍舊不得而知。為了研究這一問題，作者以野生型和caspase-11缺失小鼠的骨髓來源的巨噬細胞為研究對象，以caspase-11特異性活化劑大腸桿菌為刺激劑，將釋放到胞外的組分進行蛋白質組學研究測定。作者發現，與caspase-11缺失的小鼠巨噬細胞上清相比，野生型小鼠會特異性分泌Galectin-1。

Galectin-1是一類可以與β-半乳糖苷相結合的凝集素，其分泌機制仍舊不得而知【7,8】。接下來，作者通過採用炎症小體各個組分的敲除小鼠來研究Galectin-1釋放的決定性因素。作者發現，對於Gasdermin D敲除的小鼠，在大腸桿菌的刺激之下，與其它野生型和基因敲除鼠相比，其骨髓來源的巨噬細胞所釋放的Galectin-1水平顯著削弱。這說明，Galectin-1的分泌依賴於Gasdermin D-caspase-11信號通路，而非傳統的NLRP3-caspase-1炎症小體信號通路。

為了研究上述結論在小鼠體內是否也通用，作者給小鼠注射脂多糖，並實時檢測胞漿和腹腔中Galectin-1的水平，作者發現，Galectin-1的分泌水平與脂多糖的注射濃度差呈現正相關關係，並且，隨著時間的增長而上升。且毫不意外的是，在GasderminD敲除的小鼠中並沒有發現這一現象。

膿毒血症是一類具有高致死率的疾病，為了研究其與Galectin-1釋放的關係，作者採用了罹患膿毒血症的病人血清為研究對象，發現與同樣處於病危狀態但並沒有罹患膿毒血症的病人相比，膿毒血症病人血清中的Galectin-1水平顯著升高。這說明，在膿毒血症疾病進程中，會伴隨Galectin-1向循環系統釋放。

為了進一步研究Galectin-1的生物學意義，作者採用Galectin-1缺陷小鼠為研究對象，通過脂多糖誘導的膿毒血症模型，發現與野生型小鼠相比，Galectin-1缺陷小鼠的存活率顯著提高，器官損傷也明顯改善，當然，caspase-11和Gasdermin D缺陷小鼠也同樣有此現象。與此同時，給野生型小鼠注射Galectin-1中和抗體也同樣可以起到保護作用。

最後，作者研究Galectin-1在系統性炎症中的具體作用。作者給野生型和Galectin-1敲除小鼠注射脂多糖，並檢測和分析其胞漿中的炎性因子和趨化因子的表達水平。作者發現，與野生型小鼠相比，在Galectin-1缺陷小鼠中，IL-3, IL-6, TNF, interferon-γ, GCSF（granulocyte-colony stimulating factor）, GMCSF（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）, IL-1α, IL-1β 和IL-12 等促炎因子水平均顯著降低，MCP-1, MIP-1α, MIP-1β等趨化因子水平也同樣降低。為了進一步研究這一問題，作者提取小鼠的脾臟和肺臟，進行RNA測序，發現galectin-1缺陷小鼠的炎症相關和免疫應答相關通路均發生了減弱和下調。這些結果都說明，Galectin-1可以促進脂多糖所誘發的炎症反應，而這一炎症狀態很可能是膿毒血症的病因之一。

綜上所述，作者通過蛋白質組學的方法，發現脂多糖可以誘導一種稱為Galectin-1的凝集素的分泌釋放。通過Galectin-1缺陷小鼠和中和抗體等手段，作者證實Galectin-1可以促進和增強炎症水平，並且在脂多糖誘導的膿毒血症模型中起到關鍵性作用。

原文連結

https://doi.org/10.1038/s41590-020-00844-7

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