研究證明馬兜鈴酸可以導致肝癌 魚腥草還能吃麼?

這個讓川黔地區人民傷透了心的消息，其實來源於上海交大最近發表的一篇論文。

這篇論文在老鼠的實驗裡用直接證據證明，馬兜鈴酸可以導致肝癌——而據微博上的消息所說，魚腥草，正是含有馬兜鈴酸的物質之一。

近日，肝病領域國際權威期刊Hepatology《肝臟病學》在線發表上海交大韓澤廣團隊最新研究成果The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers，該研究進一步深層揭示了馬兜鈴酸暴露可以導致肝癌的發生，是人類肝癌的主要危險因素之一。

眾多中藥成分含有馬兜鈴酸，其與癌症發生的關係存在爭議。

二十世紀九十年代，研究者發現馬兜鈴酸能夠引起馬兜鈴酸腎病，繼而可能引起尿路上皮癌，因此其被國際癌症研究機構列為Ⅰ類人類致癌物。

近年來，馬兜鈴酸與肝癌的關係引起更大爭議，尤其我國肝癌發病率很高，是否與服用含有馬兜鈴酸的中藥有關沒有定論。

2012年，上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣科研團隊曾對國內肝癌樣本進行全外顯子組測序，首次發現肝癌存在特徵性DNA鹼基A>T顛換，提出植物藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌的觀點。

繼之，新加坡科研團隊在更多的亞洲肝癌樣本，尤其臺灣的肝癌樣本中發現這種特徵性DNA鹼基A>T顛換，強烈支持中藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌。

上述研究只是從基因組突變指紋和統計學分析方面支持馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，但缺乏直接的證據表明馬兜鈴酸導致肝癌。

為了證明馬兜鈴酸能夠導致肝癌，韓澤廣科研團隊從2015年開始研究馬兜鈴酸是否能導致小鼠肝癌，發現單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，並且腫瘤越大。

如與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發生。

對馬兜鈴酸致癌機制研究發現，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內DNA損傷並與DNA形成加合物；

基因組和外顯子組分析發現，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA鹼基A>T顛換，導致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的激活突變，說明Ras信號通路對馬兜鈴酸誘導小鼠肝癌發生至關重要；

克隆分析發現馬兜鈴酸引起的A>T突變在惡性克隆演化過程的早期出現，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

該科研團隊進一步分析人肝癌與馬兜鈴酸暴露的關係。

通過分析公共資料庫或已發表的不同癌症類型的基因組測序數據發現，在不同腫瘤類型中，肝癌受馬兜鈴酸影響最大，尤其是中國人的肝癌患者。

在隨機檢測的62例患者樣本中，16例（26%）存在馬兜鈴酸與DNA形成的加合物，明確肝癌患者有馬兜鈴酸暴露。

與馬兜鈴酸引起的小鼠肝癌不同，馬兜鈴酸暴露在人類肝癌可以引起多個基因突變，尤其特異性地引起TP53和JAK1一些位點突變。

上海交通大學系統生物醫學研究院2015級博士研究生路兆寧和2016級碩士研究生羅清為該論文的共同第一作者，上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣教授為該論文的通訊作者。

該研究獲得國家科技部重大科研計劃和自然科學基金等項目等資助。

其實，馬兜鈴酸和癌症之間「不可告人」的關係，早就已經被嚷嚷了很多年了，只是之前一直沒有實錘。

2017年權威科學雜誌《Science》子期刊《科學轉化醫學》（ScienceTranslational Medicine）中刊登的一篇論文引起了熱議。

這篇論文的主題是＂The Dark Side of an Herbal Medicine（草藥的黑暗面）＂。

文章主要內容是分析馬兜鈴酸及其衍生物對肝癌的影響，論證很多被廣泛使用的

中藥含有馬兜鈴酸，具有不可逆的、永久的致癌性。

文章的作者們來自新加坡，他們通過大量例子（1400多肝癌標本）揭示了亞洲地區肝癌和傳統中草藥之間的關係。

分析發現，亞洲人群的肝癌和馬兜鈴酸導致的基因突變具有高度相關性，其中大陸地區和臺灣最高。

臺灣的98個肝癌病例樣本中，78%具有馬兜鈴酸誘發的基因突變特徵。

中國大陸的89個肝癌樣本中，47%具有馬兜鈴酸誘發的基因突變特徵。

黑色是沒服用含馬兜鈴酸的人群；

紅色是服用過含馬兜鈴酸的人群：

可以看出北美、日本服用過馬兜鈴酸的人群比例很小，而臺灣和中國很多。

由於中國沒有完全的禁令，只有一些特定的植物被監管。

研究者建議大家避開含有馬兜鈴酸及其衍生物的中藥。

 

中國有句古話：＂是藥三分毒＂。然而含有馬兜鈴酸的中草藥不僅僅是三分毒了。

根據他們的研究結果，大部分馬兜鈴科的中草藥都含有叫做馬兜鈴酸的化學物質。

而馬兜鈴酸不論劑量大小，都能對腎臟造成不可逆的損傷，引發（肝部）癌症。

馬兜鈴酸致癌的機制：代謝產物的一部分被還原為馬兜鈴內醯胺，進入腎小管上皮細胞、蓄積於細胞質內發揮毒性作用；

另一部分可以跟人類的DNA形成加合物，使RAS基因和p53基因發生突變。

專家表示，這種誘變劑導致的DNA損傷是沒有所謂安全門檻的。

＂拼的是概率，你攝入的越多，肝癌爆發的可能性就越高。

＂ 而且，＂病人攝入馬兜鈴酸草藥20年後，活檢仍能找到馬兜鈴酸的代謝產物。＂

只要吃過一次，貽害無窮！

含有馬兜鈴酸的植物全世界共有600多種，其中中國的中藥常用65種。

以下植物含有馬兜鈴酸：

廣防己（廣防己的根）、馬兜鈴（北馬兜鈴或馬兜鈴的果實）、天仙藤（馬兜鈴或北馬兜鈴的地上部分）、關木通（東北馬兜鈴的藤莖）和青木香（馬兜鈴的根）。

尋骨風、硃砂蓮、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古欖、漢中防己、

異葉馬兜鈴、管南香、廣西馬兜鈴、蝴蝶暗消、粉質花馬兜鈴、蘿蔔防己、思茅馬兜鈴、金獅藤、柔毛

馬兜鈴、白金果欖、百解馬兜鈴、大葉青木香、背蛇生、海南馬兜鈴、凹脈馬兜鈴、川西馬兜鈴、變色馬兜鈴。

含有以上草藥的藥物：

二十五味松石丸 、十香返生丸 、大黃清胃丸 、小兒金丹片 、止咳化痰丸 、分清五淋丸 、龍膽瀉肝丸 、

安陽精製膏 、導赤丸 、婦科分清丸 、純陽正氣丸 、冠心蘇合丸 、排石顆粒 、跌打丸。

複方珍珠暗瘡片、耳聾丸、H號、母乳靈衝劑、清淋衝劑、生乳靈、氣管炎咳嗽痰喘丸、補肺阿膠湯、

紫雪、蘇合香丸、葳蕤湯、馬兜鈴浸膏溶液、半夏止咳糖漿、肺安片、馬兜鈴根流浸膏、牛膽止咳片、

咳必停2號片、蛇藥注射液Ⅱ號、複方暴馬子片一號(Ⅱ)、青木香注射液、硃砂蓮滴眼劑、硃砂蓮軟膏、

硃砂蓮滴耳劑、蒲公英合劑、青木香流浸膏、理氣舒肝衝服劑、木通注射液(Ⅰ)、地錦糖漿、綠雪、

祛風止痛注射液、去痺藥酒、杜鵑糖漿、回春片、治痢幹糖漿、胃痛顆粒散、尋骨風注射液(Ⅱ)、

胃痛藥酒、斑鳩窩糖漿、二蓮片、喉立清片、硃砂蓮注射液、複方鐵莧菜注射液 。

一些非馬兜鈴科的草藥（比如魚腥草）雖然不含馬兜鈴酸，卻含有馬兜鈴酸的代謝物馬兜鈴醯胺，也是致癌的。

然而，魚腥草注射液在中國曾經被廣泛使用，運用到臨床治療中。

魚腥草作為一種有名的野菜，在貴州菜館裡也很常見。

俗名「折耳根」

馬兜鈴酸綽號＂腎毒素＂，因為最終可導致腎衰竭。

這一危害外國媒體早就有報導。

上世界60年代，世界各地開始出現一種奇怪的腎病。

據資料記載，1956年巴爾幹的波士尼亞、黑塞哥維那、保加利亞、克羅埃西亞等地區開始流行一種「慢性間質性」腎炎。

很多居民患了這種病導致腎功能減退，但是成因卻一直是個謎。

1964年，中國出現了兩例＂極型腎衰竭＂病例。

醫學專家吳寒松發現這兩個病人都服用過中藥關木通（含馬兜鈴酸），認為不是偶然。

他在《江蘇中醫》上發表論文《木通所致急性腎功能衰竭二例報告》，然而他的發現並未在中國醫學界引起重視，僅被視為個例。

上世紀90年代，腎衰竭病例在全球一些地區開始集中出現。

1990年，比利時服用減肥中藥「苗條丸」的人群中大規模出現類似腎衰竭病例。

然而這種苗條丸上市已經超過15年，還是第一次有引發腎衰竭的投訴。

學者Vanhererghem對此減肥藥展開調查後發現，該藥是在加入了中藥廣防己的粉末之後才湧現出大量腎衰竭病例的。

廣防己中含大量馬兜鈴酸，他推測應該就是這種物質對人類的腎臟產生了損傷。

1993年，Vanhererghem將這項研究發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》上。

1994年，因為馬兜鈴酸引發法國居民的腎病反應案例過多，法國政府開始全面禁售一切涉嫌含有馬兜鈴酸的中藥。

1997年，日本一家委託中國生產中成藥的企業因為病人的腎損傷引發了國際糾紛。

檢測結果顯示這種藥中含有關木通，也就含有馬兜鈴酸。

1999年，中國腎臟學專家黎磊石院士注意到了馬兜鈴酸的腎毒性，他所在的南京軍區總醫院報導了3例服用關木通（含馬兜鈴酸）導致腎臟損害的病例。

然而由於國情，中藥在中國的應用很廣，且缺乏有效的中藥不良反應監測系統。

當時馬兜鈴酸腎病的發病情況不詳，這些報告並未引起衛生部門的重視。

因國情特殊，含馬兜鈴酸中藥材在中國依舊有市場。

中國某仁堂甚至宣稱馬兜鈴酸是無害的，然而全世界都已經在抵抗馬兜鈴酸。

2000年，英國藥物安全委員會建議立即禁用含馬兜鈴的中草藥，英國醫藥管理局對含馬兜鈴的中草藥成品實行無限期禁用。

2000年，美國也停止進口、製造和銷售已知或懷疑含馬兜鈴酸的70餘種中草藥。

2000年11月開始，世界衛生組織就在通訊期刊中發出針對含馬兜鈴酸的中藥警告。

2004年，香港衛生署宣布停止進口及銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及製劑。

之後西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國也紛紛發布禁用警告。

馬兜鈴酸對腎臟的影響在世界範圍內已經取得共識，國外甚至稱其引發的腎衰竭為＂中藥腎病＂。

2002年，新華社以系列報導的形式披露某仁堂＂龍膽瀉肝丸＂造成尿毒症。

僅中日友好醫院一家就在兩年內收治了超過100名尿毒症患者，他們都服用過某仁堂的＂龍膽瀉肝丸（含有中藥關木通，馬兜鈴屬植物）＂。

2013年，科學家發現馬兜鈴酸造成的基因突變位點，證明馬兜鈴酸引起基因突變的能力是現今已知所有物質中最強的：

在每百萬鹼基中就有150個鹼基基因會發生突變。

同時也首次證明了馬兜鈴酸具有的肝毒性。

然而現在，中國政府只對個別含有馬兜鈴酸的藥材下達禁令，比如關木通和青木香、廣防己。

90年代初，比利時發生了一件非常奇怪的事情。

一批健康女性出現腎炎，而且迅速進展為腎衰竭。

這些年齡，地域和生活習慣都不同的女性，病情卻異常相似。 

到底發生了什麼？

難道是嚴重的傳染病麼？

經過大量調查，最終發現了這些女性的共同點：

她們都在減肥，而且都在使用一種「減肥中藥秘方」。

很不幸，她們用的秘方裡有一味藥：

廣防己。

廣防己是一味常見中藥材，傳統上被用於鎮痛，利尿，降血壓等。

或許有人腦洞打開，覺得撒尿多就能瘦。

不知道從何時開始，很多人開始拿它幫助減肥。

於是出現了開頭的悲劇。

廣防己有什麼問題？

為啥會引起腎病？

經過大量科學研究，發現關鍵問題是廣防己裡富含馬兜鈴酸，而這個傢伙才是真正的罪魁禍首。

由於廣防己和馬兜鈴酸的故事，世界上從此出現了一個全新的醫學名詞：

中草藥腎病 (Chinese herbs nephropathy)。

馬兜鈴酸，不僅導致腎衰竭，還是超強致癌物！

馬兜鈴酸引起最多的，是尿道癌。

試驗證明，馬兜鈴酸之所以致病，是因為它能夠緊密結合在DNA上，導致在細胞複製的時候，容易把T變成A，A變成T（DNA用T，C，G，A四個鹼基編碼生命）。

這樣的變化，讓整個生命的解讀完全錯誤。

就像你給女神寫了一封信，內容是「Wo Ai Ni」（我愛你）。

結果馬兜鈴酸結合以後，A變成T，成了「Wo Ti Ni」（我踢你）。

如果你把這封信寄出去，那就甭想和女神一起滾床單了。

馬兜鈴酸致癌能力有多強呢？

臺灣科學家經過研究，發現由馬兜鈴酸引起的尿道癌中，平均每100萬DNA，就有150個突變！

每100萬DNA有150個突變什麼概念？

要知道，每一個細胞有30億個鹼基，就像一個30億個字母組成的文章。

每100萬DNA有150個突變，也就意味著馬兜鈴酸能在每個細胞裡改變約450000個字母！ 

是的，45萬！

A變成T，T變成A。

大家可想而知，文章會被改得多麼糟糕，細胞會變得多麼混亂。

相對而言，吸菸引起的肺癌，平均每100萬DNA有8個突變。

這本來已經很糟糕了，但比起馬兜鈴酸的150，簡直是小巫見大巫。

事實上，馬兜鈴酸是已知的最強致癌物之一。

而且這是個100%純天然的毒藥。

所以，千萬別迷信「純天然無害」這種鬼話。

某次講座，我提到馬兜鈴酸的故事，遭到觀眾反駁：

「菠蘿，我覺得你純粹瞎說！

這些中藥我們老祖宗用了幾千年了，一點事兒都沒有！

你說致癌就致癌了？」

這是個特別好的問題。

是啊，用了幾千年都沒事兒的東西，為啥現在突然就有問題了呢？是科學家無恥打擊中國傳統醫學麼？

並沒有。

現代醫學和傳統經驗都是對的。

我相信馬兜鈴酸是強致癌物，也會引起腎衰竭；

但同時，我也相信老祖宗用含馬兜鈴酸的中藥，多數人不會有大問題。

參考資料：

1. Nortier, J. N., et al. (2000) Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N. Engl. J. Med. 342: 1686–1692 .

2. FDA warns consumers to discontinue use of botanical products that contain aristolochic acid. 2001.

3. Poon, S. L., et al. (2013) Genome-wide mutationalsignatures of aristolochic acid and its application as a screening tool.Sci Transl Med. 5(197): p.197ra101.

4. Hoang, M. L., et al.(2013) Mutationalsignature of aristolochic acid exposure as revealed by whole-exome sequencing.Sci Transl Med. 5(197):197ra102.

5. Huang, J., et al. (2012) Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 44: 1117.

6. Ng, A. W. T., et al. (2017) Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Sci. Transl. Med. 9: eaan6446.

7. Qu, W., et al. (2011) Alkaloids from Houttuynia cordata and Their Antiplatelet Aggregation Activities. Chinese Journal of Natural Medicines.