讓科學家榮獲諾貝爾獎的C肝病毒究竟有何「威力」？

2020-10-12 知識就是力量雜誌


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(圖片來源：諾貝爾獎官網https://www.nobelprizemedicine.org/)


9月15日，2020年諾貝爾生理學或醫學獎宣布共同頒發給三位病毒學家，他們分別為哈維·詹姆斯·阿爾特(Harvey J. Alter)，麥可·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M. Rice）以表彰他們在發現丙型肝炎病毒方面所做出的傑出貢獻。

獲得2020年諾貝爾生理學或醫學獎的三位得主 (圖片來源：諾貝爾獎官網https://www.nobelprizemedicine.org/


一、C型肝炎病毒是一種怎樣的病毒？

肝炎病毒的分類及進展過程 （圖片來源：諾貝爾獎官網https://www.nobelprizemedicine.org/）


肝炎顧名思義為肝器官的炎症反應，可通過過度飲酒，環境毒素和自身免疫性疾病所導致。但是最常見的誘因為感染肝炎病毒造成肝損傷而引起。常見的肝炎病毒分為ABC三種類型，其感染會分別導致A型肝炎（A肝），B型肝炎（B肝）和C型肝炎（C肝）。A肝患者普遍因為攝取被A型肝炎病毒（Hepatitis A virus）汙染的水源與食物而誘發急性肝炎，此類肝炎在衛生較差的區域頻發。幸運的是，大部分的A肝患者都能痊癒並在康復後產生對此類型病毒的免疫。

B肝與C肝則是通過感染攜帶B型或C型肝炎病毒(Hepatitis B or C virus) 的血液、體液而患病。這兩種類型的病毒主要通過輸血用血、使用被汙染過的醫用針頭、母嬰和性行為傳播。與A肝不同，B肝和C肝為慢性疾病，其症狀可以在感染數十年後才出現。全球B肝與C肝患者多達數百萬，被感染的肝細胞周圍會出現瘢痕，加重患者出現肝硬化問題的可能，同時患肝癌的風險顯著增加。

2015年C肝患者全球分布圖（圖片來源：WHO）


二、人類與病毒鬥爭的歷史

在尚不清楚C型肝炎病毒的存在時，B型肝炎病毒早於1965年由巴魯克·塞繆爾·布隆伯格(Baruch S. Blumberg) 發現其為血源性肝炎的誘因之一。1963年時，布隆伯格發現一位血友病患者的血清含有某種抗體，它可以和一位澳大利亞原住民血液內的某種抗原發生反應。所以布隆伯格將這種未知的抗原暫命為澳大利亞抗原（澳抗）。在進一步的探索中，布隆伯格發現很多B肝患者的血液內都能檢測到這種澳抗。最終，澳抗被認定為是導致血源性肝炎的肝炎病毒的表面蛋白質。這項發現使其中之一的肝炎病毒的存在被證實並被命名為A型肝炎病毒，其誘發的炎症被命名為B型肝炎。這項發現快速地推動了B肝病毒檢測和疫苗的研發，布隆伯格也因此成為了1976年的諾貝爾生理學或醫學獎得主。

同期，阿爾特在美國國家衛生研究院臨床中心的輸血醫學系研究著因為接受輸血而感染肝炎的病人。阿爾特發現，即使通過血液檢測來識別和去除汙染血源內的A型和B型肝炎病毒，接受輸血後所感染肝炎的人 (post-transfusion hepatitis, P.T.H) 還是普遍存在, 這種肝炎在當時被暫時命名為非甲型，非B型肝炎（non-A, non-B hepatitis, NANBH）。

在1978年阿爾特發表於《柳葉刀》（The Lancet） 的文章中可以看到，阿爾特及其研究團隊通過使用四位NANBH患者和一位NANBH血液捐獻者的血漿及血清，將其注射到五隻黑猩猩身上。平均約13.4周後，五隻黑猩猩均展現出肺炎的症狀，而這在對照組內是沒有看到的。同時，在這五隻受感染的黑猩猩體內均未檢測出A型或B型肺炎病毒。這使得阿爾特推測NANBH病人是因為受到了一種未知的可傳播的物質的感染後患病，這種物質可能為未知類型的病毒。阿爾特的研究為日後C型肝炎病毒的發現提供了一個清晰的思路與可能。

1978年阿爾特發表於頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet） 的文章 （圖片來源：The Lancet）


在阿爾特推斷出另一種未知肝炎傳播的病毒的存在後，找出並識別這種病毒成為了當務之急。在Chiron製藥公司工作的麥可·霍頓進行了分離病毒遺傳序列所需的艱巨工作。1989年，麥可·霍頓和他的研究團隊發表於《科學》（Science）的學術期刊上展示了他們通過分子生物學技術成功分離出這種未知病毒的RNA片段，它被命名為C型肝炎病毒，NANBH也被重新命名為丙型肺炎。

1989年麥可.霍頓發表於權威期刊《科學》（Science）的文章 （圖片來源：Science）


隨著C型肝炎病毒的發現，查爾斯·賴斯提出了最後的證據，證實了僅憑此類病毒就能導致肝炎的發生。賴斯和他的團隊在學習這類病毒的RNA片段時發現位於其基因組內的特定RNA片段可能對C型病毒的複製與擴增起到關鍵性的幫助或抑制作用。巴滕施拉格經過反覆地設計，於1999年摒棄了黑猩猩這一研究對象，而採用人類肝癌細胞來進行C類型病毒的體外增殖與培養。這使得大量並有效地體外培養C型病毒，用於研究其結構和特性來幫助C肝疫苗和相關治療藥物的研發成為可能。賴斯和巴滕施拉格也通過他們設計出來的病毒培養體外模型而榮獲2016年美國拉斯克力臨床醫學獎。

拉爾夫·巴滕施拉格(圖片來源：網絡)


早在C型病毒被發現前的80年代中期，幹擾素α (IFN-α) 就被發現對治療肝炎有一定的療效。幹擾素α可以感知到生物體內的外源性核酸，激起生物體內的免疫應答或直接作用於被感染的細胞上來抑制病毒在體內的擴增。1998年，美國食品藥品監督管理局(FDA) 批准了幹擾素α和病毒唑-利巴韋林 (Ribavirin) 的聯合療法來治療C肝。

遺憾的是，這種聯合療法的成功率較低，副作用大，耐藥性問題頻發，所以其算不上理想的治療方案。雖然隨著時間的推移病毒學家們對C型病毒的了解逐漸加深，多個C型病毒的靶點被找到並被用於直接作用抗病毒藥物的研發。C型病毒第一個被找到的靶點為NS3蛋白。在堅持不懈的努力下，加拿大勃林格殷格翰製藥公司 (Boehringer Ingelheim) 的化學家蒙特斯·林納斯·布魯內特（Montse L. Brunet）帶領團隊於2003年成功設計出了名為BILN 2061的藥物。BILN2061對治療感染了基因一型，二型和三型的C型肝炎病毒的人群都有效果，其初步臨床測試證實服用此藥後病人血液中的病毒含量下降到了原有的千分之一。

反之，此前被採用的幹擾素α和利巴韋林的聯合療法只對基因Ⅱ型與Ⅲ型的C肝有較好的治療作用。隨著BILN 2061的製造，其他的藥物也相繼問世，其中包括2011年上市的特拉匹韋(Telaprevir) 和博賽潑維 （Boceprevir）。但是，C型肝炎病毒和其他病毒一樣，突變率大，這導致研究出的藥物可能會因為病毒的突變而失去作用。

除NS3蛋白外，NS5B是另一個被發現可用的C型蛋白可用靶點。2005年，離開大型製藥公司百時美施貴寶 (Bristol Myers Squibb)的化學家麥可·索菲亞(Michael Sofia) 加入了一家初創公司，名為法瑪賽特 (Pharmasset)。也是在這，索菲亞設計出PSI-7977的藥物。臨床數據表明PSI-7977 聯合幹病毒唑進行約12周的治療即可治癒C肝患者。2013年，美國食品藥品監督管理局正式批准了這種PSI-7977的聯合療法，並將PSI-7977 重新命名為索福布韋 (Sofosbuvir) 。

C肝病毒發現史


三、目前抗擊肝炎還有哪些困境？

通過使用靶向不同C型病毒位點的抑制劑的聯合療法，全球範圍內超過95%的C肝患者得以痊癒。但是由於C型肝炎為慢性病，潛伏期久，發病時間不定，所以大部分慢性C型肝炎的患者並不知情。因此，早期的篩查顯得尤為重要。另外，在B肝和C肝案例尤為常見的發展中國家不但需要確保患者得到迅速且合適的治療，還需要保證醫療器械與針劑的衛生，防止肝炎的持續增加。在今年新冠病毒肆虐全球的環境下，三位諾貝爾生理學或醫學對C肝病毒的發現和推動C肝治療的成就顯得更加重要。

引用：

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/

Organization WH: Global Hepatitis Report. https://wwwwhoint/hepatitis/publications/global-hepatitisreport2017/en/external 2017

Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989 Apr 21;244(4902):359-62. doi: 10.1126/science.2523562. PMID: 2523562.

Raney KD, Sharma SD, Moustafa IM, Cameron CE. Hepatitis C virus non-structural protein 3 (HCV NS3): a multifunctional antiviral target. J Biol Chem. 2010 Jul 23;285(30):22725-31. doi: 10.1074/jbc.R110.125294. Epub 2010 May 10. PMID: 20457607; PMCID: PMC2906261.

Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978 Mar 4;1(8062):459-63. doi: 10.1016/s0140-6736(78)90131-9. PMID: 76017.

「他們讓C肝迎來「末日」！詳解2020年諾貝爾生理學或醫學獎」科研圈

作者丨牟麗莎 甄昕

深圳大學第一附屬醫院（深圳市第二人民醫院）轉化醫學研究院研究員

深圳大學第一附屬醫院（深圳市第二人民醫院）轉化醫學研究院研究助理，牛津大學學生

審稿丨倪勇

深圳大學第一附屬醫院（深圳市第二人民醫院）肝膽胰脾外科主任，深圳市醫學會外科專業委員會主任委員

文章由騰訊「全民愛科學」團隊推出

轉載請註明來自科普中國

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