中國科學家提出決定細菌大小的全新公式
一個挑戰學術權威「指路牌」的樣本
前不久，一則中國科學家挑戰兩大法則提出全新公式的消息，在微生物圈泛起波瀾，引發關注。
這是中國科學院深圳先進技術研究院、深圳合成生物學創新研究院研究員劉陳立帶領科研團隊，歷時多年以大腸桿菌為模式生物，揭秘細菌大小的決定因素，推導出全新的個體生長分裂方程，修正了該領域原有的兩大生長法則。
今年5月，這一成果的學術論文已由國際學術期刊《自然·微生物學》發表，其中提到，該成果給合成生物學領域生命體理性設計提供了建構基礎原理。那麼，這一成果究竟有多大意義，科研團隊在挑戰傳統法則的過程中又經歷了什麼，記者採訪了劉陳立團隊。
傳統法則
細菌，是自然界分布最廣、個體數量最多的單細胞生命體。從發酵酸奶的乳酸菌，到生產胰島素的大腸桿菌，可以說，細菌充斥於人類生活和科學研究的方方面面。
當然，如同人類肉眼可見的其他生物一樣，細菌也是有大有小的。
劉陳立告訴記者，每種細菌有著各式各樣的可遺傳繼承的大小，這些微小細胞的體積有時可以相差百萬千萬倍：從0.3微米長的專性胞內病源菌支原體，到600微米長的刺尾鯛腸道內共生菌費氏刺骨魚菌，再到生長在納米比亞海邊肉眼可見的1毫米長的納米比亞嗜硫珠菌。
當然，較大的細菌是極少數的，大多數已知細菌的直徑在0.4-2微米之間，長度在0.5-5微米之間。劉陳立說，長期以來，細菌的大小，一直是細菌分類學中一個不可缺少的性狀，同時特定的大小使得細菌更能適應其生存環境。
過去100年來，生物學家一直想知道，究竟是什麼決定了細胞的大小。在近代，雖然科學家知道了大部分控制細菌細胞周期和細胞分裂的分子，但人們仍然不知道細菌細胞的大小是如何確定的。
上世紀50年代，美國科學家發現「細菌細胞長得越快，細胞就越大」。更為重要的是，這一研究突破性地用一個數學公式，描述了細菌細胞生長速度和細胞大小之間的定量關系。
簡單來說，隻要知道細胞生長的快慢，就可以準確推斷出細胞的大小，反之亦然。這一公式後被稱為「SMK生長法則」。
那麼，細胞大小和生長速度之間，為什麼會存在這樣的關系？
1968年，另一位科學家在《自然》雜志上發表了他的觀點。這位科學家認為，細胞的大小，決定了細胞內DNA何時開始新一輪復制。當細胞進入復制階段時，細胞大小和復制起點數的比值是恆定不變的。
後來，這一比值被學界稱為「起始質量」。劉陳立說，由於細胞是指數生長，「起始質量」及時間周期恆定，因此分裂時細胞的大小，和生長速率的指數次方成正比。
這一觀點很好地契合了「SMK生長法則」，回答了「細菌大小是怎麼決定的」這一基礎科學問題，被稱為「恆定起始質量假說」。
此後，這兩個統治了學術界半個世紀的生長法則環環相扣，就像科研道路上的「指路牌」一樣，在這一領域樹立權威60多年，多年來許許多多的研究，在兩大法則的指引下開展。
一測三年
當然，在過去半個多世紀裡，有一些研究團隊曾對這兩個法則的準確性提出質疑，但由於缺乏系統全面的實驗數據，相關結論並未引起領域內大部分研究人員的重視。
「要想修正主流細胞生長法則，必須要確保實驗數據完整的覆蓋度，以及高度的可重復性。」劉陳立說。
他帶領團隊潛心3年多研究，對兩大法則進行了系統性重復實驗。
據此次成果論文的第一作者、中國科學院深圳先進技術研究院鄭海博士介紹，通常情況下，此類研究會選取1種或少數幾種培養基，而他們選擇了超過30種的培養基開展實驗。
「我們採用早晚輪班制，對細胞的生長狀態進行實時監控，以確保每次取樣都是在細胞穩定狀態下進行。」鄭海告訴記者，在低生長速率條件下，完成一次實驗所需時間長達一周，而為確保數據可靠，實驗還需要重復，重復次數多的超過9次。
也因此，這次實驗成了迄今為止類似研究工作中，選用培養基種類最多、覆蓋生長速率範圍最廣的一次。
鄭海說，帶著極大的耐心和嚴謹的態度，科研團隊最終發現，原有的兩大法則並不準確，被奉為經典的「指路牌」，可能將相關領域的研究引向了「偏離的方向」。
「雖然生長速度越快，細胞越大，但二者之間的關系，並不符合SMK生長法則的預期。」劉陳立說。
按照法則描述，無論細胞生長快慢，一旦達到「起始質量」，就應該開始新一輪的DNA復制，然而，劉陳立團隊卻在實驗中觀察到，細菌細胞沒有遵循假說，不同培養條件下，「起始質量」有高有低。
「如果兩大法則並不準確，那麼細菌的大小又是由什麼來決定的呢？」
「我們能否修正『指路牌』呢？」
帶著這些疑問，劉陳立團隊一測就是3年。
新方程出爐
「要和數據待在一起，揣摩它。」這是劉陳立向團隊成員提的要求。
這句話，也可以用來描述大量科研實驗數據背後的量化關系，科研團隊在實驗數據分析的過程中，最終推演出一個全新且適用於不同生長速率條件的「個體生長分裂方程」。
劉陳立說，這個新方程，統一了不同生長速率條件下的細菌細胞周期調控機制，這一定量公式的提出，也使得細菌個體大小、生長速率等自然現象，具有了一定的可預測性。
比如說，一旦得知細菌生長速率和DNA復制周期，科學家便可根據公式，準確預測出細菌的大小。
「分裂方程為研究人員提供新的研究範式和思維方法，解答了細菌細胞大小和DNA復制周期以及生長速度之間的關系，並具有廣泛的應用價值。」劉陳立說。
至此，科研團隊的探索並未停止。
這個新方程，對理解細菌細胞周期的控制機制又有什麼意義？在「個體生長方程」的約束下，科研團隊對細菌細胞分裂的控制機制進行了探討，並提出一個全新的分子機制假說——存在一種「分裂許可物」，它與「細胞生長」和「染色體復制分離」相關。當它積累達到一定閾值時，細胞就會分裂。
在此基礎上，劉陳立團隊建立了相應的數學模型，進一步的實驗，確實驗証了理論預測。
對於人類社會，很難說，一個新方程的出爐，究竟意味著什麼。
在物理世界，「伯努利方程」指導了飛機的設計，「阿基米德浮力定律」推動了潛艇的面世，「牛頓第二定律」則是人類得以翱翔太空的理論基石。
那麼，合成生物學領域的方程呢？
劉陳立告訴記者，合成生物學的終極目標，就是在生物世界實現理性設計、改造形式或者創造形式，以滿足人類不同的需求。
如今這個研究成果，再次証實了定量的思維方法在生命科學研究中的重要性。劉陳立說：「我們找到的每一個運行規律，都是試圖找到可用於指導設計、改造、重建生命形式的『圖紙』。」
在他看來，此次對細菌個體細胞相關定量規律和法則的基礎科學問題研究，對人類揭示並理解生命體內在原理提供了重要的參考依據，這次研究也有助於未來合成生物學領域的理性設計和建構，以滿足抗生素替代等更多「讓人腦洞大開」的應用需要。
中青報·中青網記者 邱晨輝
(責編：趙竹青、呂騫)
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