首次發現報導！這一疾病研究取得新進展，中國科研人員成果登上美國官方雜誌！

2020-12-04 南方醫科大學招辦

近日，南方醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學教研室徐湘民教授領銜的研究團隊在Blood雜誌上發表了題為"A natural DNMT1 mutation elevates the fetal hemoglobin via epigenetic de-repression of γ-globin gene in β-thalassemia"的研究論文。2020屆臨床遺傳學專業畢業博士生龔藝為第一作者，徐湘民為獨立通訊作者。

美國血液學會ASH全稱American Society of Hematology，是全球最大的關於血液疾病病因及治療的專業協會，《Blood》是美國血液學會的官方雜誌，於1946年創立，是該領域被引用最多的同行評議雜誌，2019年影響因子為17.543。

該研究首次發現並報導了發生在DNMT1基因中的單鹼基突變(c.2633G＞A, p.Ser878Phe)可通過影響DNMT1蛋白的磷酸化修飾、酶活性、穩定性等，引起由HBG基因啟動子去甲基化介導的γ-珠蛋白基因重新開放表達，最終升高胎兒血紅蛋白(HbF)水平，減輕β-地貧患者臨床表型。β地中海貧血是一種由於β-珠蛋白基因突變導致的遺傳性溶血性疾病。然而，攜帶相同β珠蛋白基因突變基因型的患者也存在臨床表型輕重不一的現象，這也提示了其他影響β地貧表型的修飾因子的存在。近二十年來，研究人員發現了一些編碼紅系相關轉錄因子的基因（如KLF1和BCL11A）中存在多種遺傳多態性，可通過不同機制使γ-珠蛋白基因重新開放表達，減輕β地貧患者表型。因受到樣本數量、測序技術及範圍的限制，β地貧表型的遺傳修飾因子並未完全闡明。徐湘民教授的團隊採用目標區域捕獲結合二代測序技術對1142例中國南方大樣本β地貧人群中參與珠蛋白表達的表觀遺傳調控相關的基因進行測序分析，通過基因型-表型相關性研究和分析，首次發現並報導了新的β地貧表型的遺傳修飾因子，並揭示了新突變修飾β地貧表型的相關分子機制（見附圖）。


該研究成果主要包括以下幾點：首次在大樣本人群中系統分析了參與珠蛋白表觀遺傳調控因子的基因型與β地貧表型的關係；首次將表觀遺傳調控相關基因的突變與珠蛋白基因轉換調控異常事件聯繫起來；系統闡明了DNMT1突變 (c.2633G＞A, p.Ser878Phe) 通過升高HbF水平減輕β地貧患者表型的分子機制。該研究成果讓我們對於表觀遺傳改變在β地中海貧血疾病發生發展過程中扮演的角色有了新的認知，為β地貧的臨床精準診斷，高風險家庭的風險評估及其遺傳諮詢提供了新的遺傳學知識，並為β地貧的基因治療提供了可利用的新靶點。

拓展閱讀：

徐湘民教授是南方醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學教研室主任、國家傑出青年基金獲得者。他的研究方向為人類遺傳病的分子基礎及基因診斷。由他所帶領的南方醫科大學醫學遺傳學團隊，其前身為第一軍醫大學南方醫院血液科血紅蛋白病研究組，由張基增教授於1985年創建，是國內最早應用PCR技術開展地中海貧血病突變分析和產前診斷的實驗室，擁有約1000平米的基礎研究和臨床分子診斷實驗室，以及近2000萬元的實驗設備，與國內外10多家研究單位和醫院保持長期的研究合作。

教研室現為碩士、博士授權學科，"廣西衛生廳地中海貧血實驗室技術骨幹培訓基地"；廣東省出生缺陷監測與預防重點實驗室；為廣東省科技廳"廣東省遺傳檢測工程技術研究中心"；廣東省教育廳-廣東高校人類遺傳分子診斷工程技術研究中心。

醫學遺傳學教研室長期致力於我國南方常見的地中海貧血病的基礎和臨床應用研究，目前已成為國內該領域的領軍團隊。2011年隨著從香港科技大學引進人才，以及人才的培養和發展，研究對象拓展到了藥物遺傳學分析和多基因遺傳病的分子致病機制研究，如口腔遺傳病、精神分裂症和雙相障礙等精神疾病。


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部分素材來源：南方醫科大學官網

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