近年來，由於測序技術的發展，越來越多與疾病相關的基因得到確認，作為精準醫療的核心技術，測序已經應用於產前篩查、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療等方面，尤其在攻克腫瘤這一難題前，基因測序給腫瘤的預防和治療提供了全新的思路。
但是從產業鏈角度來看，情況不容樂觀，測序儀的研發與生產壟斷在少數幾個大廠手中，測序巨頭 Illumina 更是佔據了 70% 以上的市場份額，極高的行業壁壘，成為其它測序企業的發展障礙。所以當前狀況下，突破二代測序儀的瓶頸成為測序公司制勝的關鍵，包括讀長、準確度、精度、成本等。
四代測序則在不斷更迭的技術革新中蓄勢待發。
作為國內少有的布局四代測序儀的公司，生輝關注到安序源生物科技有限公司（以下簡稱 「安序源」）的四代測序儀樣機近期亮相於深圳的一場展會，藉此機會，生輝和安序源的聯合創始人兼執行長田暉博士進行了交流。
圖 | 田暉博士（來源：受訪人提供）
田暉告訴生輝，「安序源的四代測序儀與牛津納米孔或其他公司相比區別較大。我們在保持納米孔測序長讀長優勢的基礎上引入了酶促反應，用於生成可辨識度高的單鹼基信號。相比傳統納米孔測序直接讀取待測核酸序列，這個技術路線具有幾個重大優勢：首先，所採集信號來源大大簡化，是真正意義上的單鹼基識別，提高了檢測信噪比；第二，搭配不同的樣品製備方法可以實現對同一個待測 DNA 模板的多次測序，開啟可控的高精度測量模式；此外，測量對象與 DNA 序列分離，突破傳統直流電壓驅動的限制，可以設計更靈敏更快速的極微小驅動及檢測單元來提高精度和擴大通量。我們實現這個技術路線的核心測量部件 —— 生物晶片具有的檢測單元數目超過同行幾個數量級，在單次加載 DNA 讀數通量上領先市場。而且晶片是在已量產成熟的先進半導體工藝上設計並生產的，比其他公司採用的特製化晶片價格更低廉。」
「這意味著安序源的單晶片單次上樣即可實現高通量並行測序，提高測序深度和精度，而測序成本卻幾何級數下降。」他補充說。
同時他也提到，降低成本和提高準確度之後，四代測序會很快迎來應用爆發期。
生物晶片是底層技術
高靈敏度高通量低成本的半導體生物晶片是安序源的核心技術。生物晶片根據生物分子間特異相互作用的原理，將生化分析過程集成於晶片表面，從而實現對 DNA、蛋白質等其它成分的高通量快速檢測，目前生物晶片的商業化應用主要是快速多病毒聯檢、體外診斷、測序等。
2000 年，從史丹福大學博士畢業後，田暉進入半導體領域，為相機製造 CMOS 圖像傳感器。CMOS 圖像傳感器本質上是一種集成電路晶片，可以將光信號轉變為電信號，用於手機、相機、攝像機、監控等產品。
2013 年，田暉進入一家名為 Genia 的公司，進入生物技術行業，負責高通量、高靈敏度晶片的研發和量產。2014 年，Genia 被羅氏收購，田暉隨之進入羅氏，擔任測序部副總裁。2016 年，田暉和聯合創始人 Igor Ivanov 創立了安序源。Igor Ivanov 同時擔任安序源的營運長，他曾在矽谷連續創辦幾家公司，其中一家成功在納斯達克上市，其餘均被大公司收購，是一位成功的連續創業者。
圖 | Igor Ivanov 博士（來源：受訪人提供）
問及為何要從半導體行業轉向生物行業，田暉告訴生輝，「基因測序能直接影響生命，而且有一個更廣闊的市場；測序技術是生命科學的底層技術，可以應用在很多方面；從半導體角度來說，打開了一個新的技術的應用點；從生命科學的角度來說，帶來了新的技術平臺。」田暉認為自己是幸運的，因為最開始接觸的就是測序。
但是這一過程歷經波折。
中國生物晶片研究起步較晚，始於 1997-1998 年，隨著生命科學的發展，生物晶片的研發才慢慢升溫。但是製作晶片的工藝流程複雜，對於環境的要求極高，所需的機器先進且昂貴。田暉也感慨道，「一般的公司是不可能自己來做半導體工藝的，因為太貴了，必須和半導體大廠合作」。
幾經周折，安序源和以色列晶片巨頭高塔半導體達成合作，由高塔半導體為其開發了一套工藝。「與半導體大廠合作的門檻在於產量，小量訂單大廠是不接的，因為工藝開發有很高的機會成本，而且只有通過大規模量產才能收回。我們在初期的訂單量其實很小，但是高塔半導體看到高通量生物晶片代表了未來半導體應用的一個重要方向，我們的晶片需求量在不久的將來會呈指數級增長，而且他們也希望能為精準醫療做些貢獻，所以跟我們達成合作。有了這套工藝，我們也真正實現了高通量生物晶片的量產。」 田暉補充道，「高通量晶片搭載微流控部件才能實現整個測序流程。而且我們在一開始就是按照全流程自動化進行設計的，因此，微流控部件涉及的功能較多，過程複雜，我們花費了很多時間來找到技術上能滿足要求，並且能量產的合作夥伴。」
目前，安序源和牛津納米孔一樣，使用的都是集成電路生物晶片。但不同於牛津納米孔特殊工藝製作的千級通道晶片，安序源的晶片設計策略從一開始就適應高通量產品要求，在單次加載 DNA 讀數通量上遙遙領先市場。而且安序源技術基於傳統成熟半導體工藝，而非特殊定製化，已實現大規模量產，有效控制了成本。田暉表示，傳統集成電路晶片工藝需經過改造才能實現生物晶片的量產，因為生物晶片需要在鹽溶液環境工作。改造的步驟涉及微陣列結構蝕刻，特殊金屬材料鍍層工藝，表面物化性質優化等。雖然改造過程比較複雜，但是改造成功後，成本非常低。
圖 | 安序源生物晶片（來源：公司官網）
據田暉透露，安序源依託生物晶片不僅開發了四代測序儀，也將應用擴展到多種病毒聯檢、慢病監測管理、輔助製藥研發等領域，並且已經開始商業化。目前已有正在試用的研發夥伴和達成合作的客戶。
不止於四代
「利用高通量集成電路生物晶片這一底層技術，結合微流控、創新的生物化學、合成化學技術，我們要做一系列跨學科創新產品。」 田暉說道。測序儀是安序源主打的跨學科應用產品，它涵蓋蛋白工程、生物晶片、電子電路、人工智慧等多個交叉學科。
測序儀的不斷更迭也是市場升級的過程，從研發向臨床的一個方向。在這個過程中，需要同時實現低成本、快速、小型化、長讀長、無結構性誤差。田暉表示，四代在小型化、速度和讀長方面已經很不錯了，但是主要問題還是成本較高、準確率不夠。
如何實現這五大指標，田暉也給出了自己的答案。首先要降低成本，通過提高同時檢測 DNA 的通道數，和使用比較通用的、大規模量產的 CMOS 工藝生產的晶片；其次精度方面，不應局限於納米孔直接物理測序的方法，還可以借鑑以前做得很成功的生物化學流程。
「只有超越現有四代測序的水平，才可能完成大範圍取代二代，完成測序行業的升級換代。所以，目前市場上四代測序產品應該是我們的起點，而不是終極目標。只有做到超過當前四代測序產品的通道數和精度，才能具有市場競爭力」。
據悉，安序源的四代測序儀是在納米孔的基礎上，結合了生物材料，包括生物酶等，以此來提高測序儀的容錯率。田暉解釋道，「單獨使用未經修飾的納米孔直接測序經常被認為是一種物理測序方式，它容易受到布朗運動等過程的影響，導致測序的準確度降低。我們在納米孔的基礎上加上了比較成熟的、經過驗證的生化部件之後，在很大程度上突破了這類物理測序本身的局限。」
2019 年，安序源的生物晶片已發展成熟，並發布了第一款測序儀。但在後期運行調試過程中發現，儀器的機械和液路部分經常出現問題。田暉解釋道，「生物晶片的功能實現需要儀器的支持，包括電學、機械、液路三個方面，缺一不可。」 所以在今年年初，安序源美國研發中心重新設計了最重要的晶片 / 儀器接口部分，10 月份開始，已在中國小批量生產，進行儀器調試驗證，與合作方一起開發新的應用。
圖 | 安序源四代測序儀（來源：受訪人提供）
測序是精準醫療的基礎，在微生物檢測、腫瘤、產前診斷等領域都有應用。在田暉看來，四代的測序成本和精度超過二代之後，不僅可以搶佔現有的測序市場，還可以打開一個更大規模、更廣泛的應用空間。測序儀智能自動小型化後，除了可以用於人類疾病早篩外，還可以檢測環境中的微生物和環境中食品的汙染，甚至每家每戶都可以擁有一個家用型的測序儀，這將是一個 to C 的市場。
目前，安序源在中美兩地布局有研發中心。田暉告訴生輝，在美國的研發達到一定規模，比較成熟後，會轉到中國做生產和應用開發，「未來，美國主要是做前端的研發，同時會逐漸將美國的研發轉移回中國，未來一兩年的重點是在中國把產品化做出來，也會大幅度提高在中國的研發能力。」
談及近期的發展計劃，田暉表示，首先要和合作對象共同調試測序儀，優化流程，開發更多的應用；其次，今年將完成 GMP 廠房建設，用於試劑、微流晶片及儀器的生產；最後，要擴建團隊，以此支撐多產線的研發與量產。目前，安序源在中美兩國有數十人的核心全職團隊，每個專業領域有帶頭人負責統籌規劃以及與其他部門對接，並大量外包具體工作，「我們的核心團隊成員都是獨當一面的行業精英，精簡的人員和扁平化的公司結構不僅節約成本，還能使效率最大化。而將部分研發與生產外包，我們得以借力，省時省力而且拓寬了團隊的研發範圍」。
據了解，自成立以來，安序源已完成 2 輪累計數千萬美元的融資，投資方包括華潤、力合、 松禾、聚明、清源等。田暉也向生輝透露目前正在新一輪融資中。
採訪的最後，田暉告訴生輝，「我們不僅要做測序儀，也希望安序源能夠成為大健康產業的一個工具平臺，通過半導體、生物晶片、微流控等高科技，為精準醫療和新型製藥、檢測行業提供高通量的篩查設備，也可以提供底層技術支持。」