2019年7月,微生物領域必看的28篇重磅研究

精選7月28篇微生物領域重磅研究，涉及神經系統疾病、兒童營養不良、脂肪代謝、Akk菌、炎症性腸病、先兆子癇、癌症、流感等疾病。

01、Nature：腸道感染可引發小鼠帕金森病

研究名稱：Intestinal infection triggers Parkinson's disease-like symptoms in Pink1 / mice (N&V)

期刊：Nature

發表時間：2019年7月17日

IF：43.07

DOI: 10.1038/s41586-019-1405-y

帕金森病是由大腦中「多巴胺能神經元」的逐漸死亡引起的。這類神經元的死因目前並不清楚。

有假說認為，神經元的死亡是由內毒素的積累導致的，但這並不能解釋為什麼部分患者在神經損傷出現之前，就已經出現了帕金森症狀。

7月17日，一支蒙特婁的聯合科學研究團隊於《Nature》發文稱，他們發現：在缺乏PINK1的小鼠模型中，用細菌（C. rodentium）引發腸道輕微感染，可導致小鼠後期出現類似帕金森的症狀。

圖1:C. rodentium感染誘導抗OGDH的T細胞浸潤中樞神經系統

作者之一、免疫學家Diana Matheoud指出，正常小鼠擁有對腸道感染的正確免疫反應；但對於缺乏PINK1的小鼠，免疫系統會過度反應，並引發「自動免疫」，導致免疫系統攻擊體內健康細胞。他們在受感染的突變小鼠大腦中，發現了自反應毒性T淋巴細胞，它能夠攻擊培養皿中的健康神經元。

這項研究表明，免疫細胞參與了多巴胺能神經元的「謀殺」。第一作者Tyler Cannon據此認為，某些形式的帕金森是一種自身免疫性疾病。在患者還未覺察到症狀的前幾年，它也許就已在腸道中出現了。

圖2:C. rodentium導致缺乏PINK1小鼠出現運動障礙和多巴胺能軸突靜脈曲張

02、Science：新臨床證據表明，修復腸道菌群治療兒童營養不良療效優於標準療法

研究名稱：Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children

期刊：Science

發表時間：2019年7月12日

IF：41.037

DOI: 10.1126/science.aau4732

兒童的健康成長與他們出生後腸道群落的健康發展有著不可分割的聯繫。而兒童營養不良影響了全球超過1.5億孩子。

目前，一項在孟加拉國進行的初步臨床試驗結果顯示，在針對兒童營養不良的治療中，一種專為修復營養不良兒童腸道微生物群而設計的新型治療食品，療效優於標準療法。這一結果發表在2019年7月12日的《Science》上。

該臨床試驗由國際腹瀉病研究中心營養和臨床服務主任Tahmeed Ahmed博士牽頭，包括63名年齡在12-18個月，已被被診斷為中度急性營養不良的孟加拉兒童。研究中，他們被隨機分為了四組，分別接受了三種不同的、可改善腸道菌群的治療食品，以及標準的治療食品。

圖3:將臨床前的靈知動物模型與人類研究相結合，以了解腸道微生物群發育紊亂對兒童營養不良的影響，並確定這幾種可改善兒童營養不良患兒腸道菌群的治療食品

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在短短一個月內，其中一種治療食品就展現了驚人的療效。包括與骨骼生長、大腦發育、免疫功能和各種組織代謝密切相關的蛋白等多數指標，都明顯的開始向健康狀態轉變。

通過檢測1300種血液蛋白，包括那些與指導骨骼生長、大腦發育、免疫功能和各種組織代謝密切相關的蛋白，發現與其他三組兒童相比，這種食物原型已經產生了明顯的健康狀態轉變。到研究結束時，三個治療組的兒童的腸道菌群都已經實現了「重組」，擁有了和該地區同齡、健康兒童相似的腸道菌群。

該研究也是第一次證明了，通過特定的治療性食品，調整與健康發育相關的腸道微生物的生長和豐度，就能在腸道外為健康帶來諸多有益影響，而這些影響可能涉及到新陳代謝的關鍵介質，以及骨骼、大腦和免疫系統發育的關鍵介質，也是營養不良傳統療法中很難針對性進行修復的部分。

據悉，目前孟加拉國的兩個試驗點正在進行一項更長期、更大規模的臨床試驗，看看這種改善微生物群為導向的補充食品，是否能帶來持續的好處。「如果這些影響是長期存在的，或許將預示著預防醫學的一個新維度——從微生物群的發展開始」。

03、Science：兩種細菌可影響脂肪吸收，或將影響代謝性疾病的治療

研究名稱：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity

期刊：Science

發表時間：2019年7月26日

IF：41.037

DOI:10.1126/science.aat9351

2019年7月，頂級科學期刊《Science》上刊登了一則來自猶他大學醫學院的研究成果，敲除了Myd88基因的小鼠，變得「和pancake（烤餅）一樣胖」。

Myd88是免疫反應的核心基因，沒有Myd88的小鼠處於免疫受損的狀態。通過多個實驗，Petersen團隊確定了這一現象的「幕後黑手」：腸道菌群。

在Myd88基因敲除小鼠中，梭狀芽胞桿菌（Clostridia）的定植和功能喪失，脫硫弧菌（Desulfovibrio）過度生長。這兩類細菌的此消彼長，將影響小鼠的脂肪吸收能力。

隨後的實驗顯示，補充梭菌，可以讓無菌小鼠變瘦，而補充脫硫弧菌則完全相反。

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這一發現揭示了，腸道菌群的免疫控制缺陷是如何引起代謝性疾病的。它可能對肥胖和2型糖尿病患者有重要意義——因為科學家們也曾在他們的腸道菌群中，觀察到與小鼠相同的情況。

04、Akk菌再創神話：《Nature》刊文，或可減緩「漸凍症」發展

研究名稱：Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS

期刊：Nature

發表時間：2019年7月

IF：38.887

DOI:10.1038/s41586-019-1443-5

肌萎縮側索硬化症（ALS）——它還有另一個大家更熟悉的名字「漸凍症」，是五種運動神經元疾病之一。這種疾病並不一定會如阿爾茨海默氏症一樣影響患者高級神經活動；相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思維、保留髮病前的記憶、人格和智力。

圖4:著名物理學家史蒂芬·霍金就是一名肌萎縮側索硬化症患者

2019年7月，魏茨曼科學研究所的研究人員在小鼠身上發現，腸道微生物群也可能會影響肌萎縮側索硬化症（ALS）發展——在ALS小鼠接受了Akkermansia muciniphila或已知由這些微生物分泌的代謝物（如煙醯胺）後，其病情發展得到了減緩。初步結果表明，這種調節功能也適用於ALS患者。

05、Cell：吃了自閉男孩的腸道菌後，小鼠也得了自閉症

研究名稱：Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice

期刊：Cell

發表時間：2019年

IF：36.216

DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.004

2019年，來自加州理工學院的研究團隊在《Cell》刊文：來自ASD（孤獨症譜系障礙）患者的腸道細菌，可導致無菌小鼠出現類ASD樣行為（較少社交、較少發聲、表現出重複刻板行為）。而且，ASD微生物群引起的行為變化在雄性中更明顯。

值得注意的是，當研究人員使用5AV（5-aminovaleric acid，5-氨基戊酸）或牛磺酸治療小鼠後，小鼠表現出了自閉症症狀的減輕。腦部檢查顯示，神經易激惹性也降低了（尤其在使用5AV後）。

這項研究，為腸道菌群在ASD相關神經變化中的作用提供了線索。這表明，細菌代謝物或益生菌也有望在將來助力ASD的治療。

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06、Nature Reviews重磅：一文讀懂腸道菌在炎症性腸病發病、治療、預防和管理中的作用

研究名稱：Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease

期刊：Nat Rev Microbiol

發表時間：2019年7月

IF：34.648

DOI: 10.1038/s41579-019-0213-6

近日，頂級學術期刊《Nature Reviews Microbiology》再發雄文。

全面回顧了腸道微生物在炎症性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）中的作用，總結了包括細菌、真菌和病毒在內的微生物與IBD發病機制相關的研究成果，揭示了健康人群與IBD患者在微生物菌群及相關代謝物上的特點和差異，提供了迄今為止有關道微生物與炎症性腸病最全面、最完整的見解；同時，該綜述還在現有研究的基礎上，比較了4類基於微生物組的炎症性腸病治療方法，為未來將研究成功轉化到臨床，提供了詳盡的參考。

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07、Nature子刊揭示FMT延長早衰症小鼠壽命

研究名稱：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progressed mice

期刊：nature medicine

發表時間：2019年7月

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0504-5

2019年7月，《nature medicine》公布了一項來自西班牙奧維耶多大學的研究團隊的發現，口服或通過糞菌移植Akk菌可延長早衰症患者壽命。

早衰症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一種罕見且致命的遺傳病。得了早衰症的人，通常會過早衰老，有嚴重骨溶解、骨質疏鬆症、全身脂肪萎縮。目前病因不明，也尚無治療方法。

該研究主要發現包括：

早衰症小鼠模型及早衰症患者中，均發現了腸道菌群失調的情況。包括：Proteobacteria和Cyanobacteria豐度增加；Verrucomicrobia豐度降低。

把野生小鼠的糞便微生物群移植給早衰小鼠，早衰小鼠的各項指標變得更加健康，且平均壽命增加13.5%（從141天到160天）。

不進行FMT，僅口服Akk菌，早衰小鼠同樣出現了壽命的延長。

研究人員猜測，是因為Akk菌有助於小鼠體內次級膽汁酸的恢復。

圖5:FMT對早衰症和WT小鼠的影響

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08、Nature Medicine：「腸道微生物+膽汁酸+白介素22」協同治療，可顯著改善多卵巢綜合症

研究名稱：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome

期刊：Nature Medicine

發表時間：2019年7月

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0509-0

2019年7月22日，《Nature Medicine》刊登了一篇來自北大三院喬傑團隊的研究成果，闡述了腸道菌群是如何影響多囊卵巢症候群（PCOS）的發生和調控的，同時，該研究也指出改變「腸道微生物區系+改變膽汁酸代謝和/或提高IL-22水平」的協同治療方案對多囊卵巢症候群的治療有一定價值。

多囊卵巢症候群的主要特徵包括：雄激素過多、排卵功能障礙和多囊卵巢，並且通常伴有胰島素抵抗。尤其是排卵功能障礙和胰島素抵抗的機制始終不明，因而限制了多囊卵巢症候群治療的發展。

為此，研究人員對腸道微生物群及其代謝產物對多囊卵巢症候群相關卵巢功能障礙和胰島素抵抗的調節作用進行了研究。

結果表明，

多囊卵巢症候群患者的腸道擬桿菌屬（Bacteroides vulgatus）顯著升高，同時伴隨有甘胺脫氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸水平的顯著降低。

當將多囊卵巢症候群患者的的腸道菌群移植給小鼠後，小鼠也表現出了卵巢功能破壞、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、IL-22分泌減少和不育等症狀。這一結果與PCOS患者IL-22水平降低一致。

而給予膽汁酸或IL-22治療，可以顯著改善多囊卵巢症候群小鼠的症狀。

圖6:微生物-膽汁酸-白介素-22軸協同治療可改善小鼠的胰島素抵抗和卵巢功能障礙

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09、nature子刊：經改造的大腸桿菌介導的免疫療法，可快速擊退小鼠體內腫瘤

研究名稱：Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity

期刊：nature medicine

發表時間：2019年7月

IF：30.641

DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z

7月3日，哥倫比亞大學歐文醫學中心在《nature medicine》發文，宣布設計出了一種非致病性大腸桿菌菌株，它可定植於小鼠體內實體腫瘤的內部，引發全身適應性免疫，快速擊退腫瘤。

該菌株能在腫瘤微環境中，特異性溶解並釋放編碼的CD47（CD47nb）納米體拮抗劑，這是一種通常在部分人類癌症中過度表達的抗吞噬受體。

研究小組發現，使用這種工程菌治療，不僅使淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退，而且對遠處未經治療的腫瘤病變有顯著的控制作用。

科學家們將細菌的這一角色，妙比為「特洛伊木馬」——像特洛伊木馬一樣，從內部消解敵軍，快速大獲全勝。

圖7:使用該細菌治療後引發全身適應性免疫，限制小鼠體內未治療腫瘤的生長

10、死菌比活菌有效：《nature》子刊證實「滅活Akk菌」可幫助減肥、改善心臟代謝

研究名稱：Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study

期刊：Nature Medicine

發表時間：2019年7月

IF：30.641

DOI: 10.1038/s41591-019-0495-2

7月1日，腸道微生物界的「明星」阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）補充劑的第一次人體實驗結果發表於《Nature Medicine》。

研究納入32名超重/肥胖、患胰島素抵抗志願者，進行隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。結果顯示：

與安慰劑相比，口服巴氏滅活Akk菌可提高患者約30%的胰島素敏感性，降低胰島素血症和血漿總膽固醇。Akk死菌還稍稍降低了受試者的體重，脂肪量和髖部周長。

但是，活的Akk菌卻沒有上述功效。這表明，Akk死菌可能比活菌更有益。

實驗證明，連續3個月、每天口服10^10細胞劑量的Akk菌——不管活菌還是死菌——都是安全的，而且患者耐受良好。

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11、Nature Reviews：益生菌和益生元在胃腸道疾病的研究進展——從生物學到臨床

研究名稱：Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic

期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

發表時間：2019年7月

IF：23.57

DOI: 10.1038/s41575-019-0173-3

在過去十年中，關於腸道菌群的研究正迅速積累。

鑑於公眾對益生菌和益生元的菌群調節作用的熱情持續走高，及時重申益生菌、益生元的臨床證據，對於公共衛生來說有重要意義。

Nature Reviews的上放出的這篇綜述，集中討論了益生菌和益生元影響疾病的機制及其相關證據。

該綜述的幾個主要觀點如下：

1.人體腸道微生物群參與了多種疾病的發生、發展。一些益生菌和益生元，可通過改變微生物群和/或其功能，介導多種腸道相關疾病的預防和治療。

2.益生菌通過多種方式發揮作用，包括調節免疫功能、生產有機酸和抗菌化合物、與寄主微生物群的相互作用、與宿主的接口、改善腸道屏障完整性和產酶。

乳酸桿菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）和酵母菌（Saccharomyces）作為益生菌有著悠久的安全、有效的使用歷史。最近的研究表明，羅氏菌屬（Roseburia spp.）、阿克曼菌（Akkermansia spp.）、丙酸桿菌（Propionibacterium spp.）和糞桿菌（Faecalibacterium spp. ）也顯示了廣闊的前景。

3.益生元是宿主微生物選擇性利用的底物，有利於健康；益生元的作用包括抵禦病原體、免疫調節、礦物質吸收、腸道功能、代謝作用和飽腹感。

在益生元中，葡聚糖、果聚糖屬於健康證據比較多的那一類。也存在一些研究，證實了甘露糖低聚物、葡萄糖、木糖、果膠、澱粉、母乳和多酚的益生元效應。

4.研究人員提示，一些益生菌和益生元是通過對功效的可靠評估來證明的，但並非所有產品都通過了充分驗證。

12、細菌代謝物可致兒童早期免疫功能障礙，提高過敏和哮喘易感性

研究名稱：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance

期刊：Nature Microbiology

發表時間：2019年7月

IF：14.3000

DOI:10.1038/s41564-019-0498-2

2019年7月22日，《Nature Microbiology 》刊文指出，由細菌產生的一種叫做「12,13-diHOME」的化合物會降低調節T細胞（regulatory T cells,Treg）的數量和活性，導致兒童早期免疫功能障礙，使他們在之後的生活中更易患過敏和哮喘。

調節T細胞是一組關鍵免疫細胞，已被證實可以抑制過敏性炎症。而12,13-diHOME來源於由細菌環氧化物水解酶。每毫克新生兒糞便中所含的12,13-diHOME每增加一納克，就會使得兒童期發生特應性過敏以及哮喘增加5倍。

對此，本文通訊作者、來自加州大學舊金山分校的醫學教授 Susan Lynch博士指出，「我們在新生兒腸道中發現了一種特殊的細菌脂質，它會引發和促進與過敏性哮喘相關的免疫功能障礙。這一發現為通過早期腸道微生物幹預來預防這些疾病的發生鋪平了道路，並可用於評估哪些嬰兒在童年時期有患此病的風險。」

圖8:新生兒糞便中的12,13-diHOME和3EH基因濃度的增加與兒童過敏、溼疹及哮喘發生有關

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13、病毒+鼻腔微生物+黏膜免疫，共同影響肺炎的發作和嚴重程度

研究名稱：Interaction between the nasal microbiota and S. pneumoniae in the context of live-attenuated influenza vaccine

期刊：Nature Communications

發表時間：2019年7月

IF：11.878

DOI: 10.1038/s41467-019-10814-9

肺炎是一種常見的呼吸道疾病，也是造成5歲以下兒童死亡的主要原因。其主要致病菌為肺炎鏈球菌。近期，研究人員揭示了流感減毒活疫苗(LAIV)、繼發性肺炎球菌感染與健康成人鼻腔微生物群和黏膜免疫，三者之間的相互作用關係，發現肺炎球菌的獲得和定植密度可能受到病毒共感染、局部微生物組組成和黏膜免疫的影響。這一結果發表在2019年7月的《Nature Communications》上。

具體來說，鼻微生物群分布與連續的肺炎球菌運輸結果相關；棒狀桿菌/多洛西肉芽腫的分布與低密度定植有關；尤其是在有病毒合併感染時，鼻微生物對病毒本身的複製也有影響。

這也是第一個確定了鼻子中的微生物群可以通過影響病毒複製和肺炎鏈球菌的攜帶，影響炎症的嚴重程度的研究。

對此，本文高級作者、來自LSTM的Daniela Ferreira教授指出，「我們對病毒感染和微生物群之間的關係知之甚少。通過我們開發的模型，我們發現了肺炎病原體和鼻腔微生物群間的關係，也知道了隨著病原體侵入，鼻腔微生物又回怎樣的變化」。這一發現，對於控制病毒和細菌獲取、介導炎症和感染的特定微生物群群的識別，以及設計新的呼吸道感染預防或治療策略，將產生極大助益。

圖9:鼻腔微生物組成與肺炎鏈球菌攜帶的關係

14、補充膳食纖維有助於抵禦先兆子癇

研究名稱：Decreasedmaternalserum acetate and impairedfetal thymic and regulatoryTcelldevelopment in preeclampsia

期刊：Nature Communications

發表時間：2019年7月

IF：11.878

DOI: 10.1038/s41467-019-10703-1

短鏈脂肪酸(SCFAs)主要由醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽組成，是腸道微生物群的主要代謝產物，主要通過膳食纖維的細菌發酵產生。短鏈脂肪酸具有強大的抗炎作用，這可能與它們在腸道和系統免疫穩態中的作用有關。丁酸鹽主要被結腸上皮吸收(70-90%)，而丙酸鹽主要被肝臟吸收，乙酸鹽是最顯著的循環短鏈脂肪酸。

2019年7月，《Nature Communications》上刊發的一篇文章指出，由腸道中的纖維發酵產生短鏈脂肪酸水平的降低，與孕期常見的嚴重先兆子癇有關。

圖10:子癇前期母體血清醋酸鹽水平降低，會導致胎兒胸腺和調節T細胞發育受損

臨床數據表明，高達10%的孕婦會出現先兆子癇，主要特徵為高血壓、尿液中的蛋白質、以及孕婦身體的嚴重腫脹；另一方面，先兆子癇還會干擾孩子在子宮內的免疫發育，導致未來更容易罹患過敏等自身免疫性疾病。

該研究的作者Ralph Nanan教授指出，對於我們這個時代一些最嚴重的疾病，其實「吃真正的食物，主要是蔬菜，不要吃太多（eat real food, mostly plants, and not too much）」，可能就是最簡單、最有效的初級預防策略；同時，Ralph Nanan教授還強調了，「母親的腸道菌群和飲食，對於促進和維持妊娠健康至關重要」。表明，在懷孕期間促進腸道細菌的特定代謝產物，可能是保持健康懷孕和預防日後過敏和自身免疫性疾病的有效方法。

15、利用活菌可調節皮膚微生物，或將應用於治療及美容

研究名稱：Skin microbiome modulation induced by probiotic solutions

期刊：Microbiome

發表時間：2019年7月

IF：10.465

DOI: 10.1186/s40168-019-0709-3

研究顯示，一些常見皮膚病如尋常痤瘡、溼疹、牛皮癬或頭皮屑，往往伴隨著特定的微生物群的改變。而根據2019年7月《Microbiome》上發表的最新研究，利用活菌調節皮膚微生物組的組成，就可以起到治療皮膚病或美容的目的。

在這項研究中，研究人員首先利用供體微生物群製備了混合微生物溶液，然後將其應用於18名年齡在22歲-42歲之間的健康志願者，身體中8個富含皮脂腺的皮膚區域。

結果顯示：

活菌可以調節皮膚微生物組成，應用細菌的劑量對調節效果有重要影響。在連續應用溶液後，受體皮膚微生物組開始趨向於供體微生物組；在施用結束後，應用菌群的豐度逐漸降低。劑量決定了應用菌群的豐度及存在時間。

受體對溶液的反應並不完全一致。表明受體之間存在顯著差異，或與富含皮脂腺的皮膚區域基於痤瘡丙酸桿菌（C. acnes-based）皮膚類型有關。

圖11:移植後，受體皮膚微生物組組成動態變化情況

研究人員認為，在不引發宿主負反應的情況下，在應變水平上對痤瘡丙酸桿菌進行臨時調控是可行的，並開發了一種在應變水平上調節痤瘡丙酸桿菌亞種群的方法。「我們希望該方法可以用於更多研究和皮膚微生物組成的修飾中，這對皮膚微生物群相關疾病的治療及研究具有重要意義」，來自巴塞隆納龐培法布拉大學實驗與健康科學部轉化合成生物學組負責人Marc Güell總結道。

16、高鹽攝入可導致腹脹風險增加27%

研究名稱：Effects of the DASH Diet and Sodium Intake on Bloating

期刊：The American Journal of Gastroenterology

發表時間：2019年7月

IF：10.241

DOI: 10.14309/ajg.0000000000000283

2019年7月，來自約翰·霍普金斯大學彭博公共衛生學院的研究人員在回顧了一項大型臨床試驗數據中，評估了膳食纖維和納攝入量對腹部腫脹影響，結果發現，高纖維攝入和高鹽攝入都可能導致胃脹氣；在不改變纖維攝入總量的情況下，降低飲食中的鹽攝入可以減輕胃脹氣。

相關結論發表在最近的《The American Journal of Gastroenterology（美國胃腸病學雜誌）》上。

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具體來說，

36.7%的參與者出現了腹脹；

與低纖維控制飲食相比，高纖維DASH飲食導致了腹脹風險增加41%；

與女性相比，男性更容易受到高膳食纖維攝入的影響；

與低鈉飲食相比，高鈉飲食導致了腹脹風險增加27%。

研究人員認為這可能與納攝入改變了腸道微生物菌群，進而影響了細菌硫化物的產生有關，還有待進一步研究。

17、腸道菌群轉移到尿道，可在健康女性中引發尿路多重耐藥菌感染

研究名稱：Pandemic uropathogenic fluoroquinolone-resistant Escherichia coli have enhanced ability to persist in the gut and cause bacteriuria in healthy women

期刊：Clinical Infectious Diseases

發表時間：2019年7月

IF：9.055

DOI:10.1093/cid/ciz547

本周，牛津大學出版的《Clinical Infectious Diseases》上一項針對1000多名沒有尿路感染症狀的健康女性進行的研究顯示，近9%的女性的尿道內攜帶有多重耐藥大腸桿菌。

由於女性的尿管相對較短、位置也比較特殊，因此致病的大腸桿菌可以通過尿管從消化道轉移到女性尿道，進入膀胱和尿道的其他部位。

根據該研究：

尿液樣本中，三分之一以上的大腸桿菌樣本對氟喹諾酮類抗生素(Cipro)耐藥（氟喹諾酮類藥物是治療尿路感染最常用的處方藥）。

近77%對環丙沙星具有耐藥性，且與糞便樣本相匹配。

大多數致病性大腸桿菌屬於多藥耐藥ST131-H30R或ST1193克隆群，臨床中大多數耐藥尿路和血流感染都是它們引起的。與大腸桿菌的其他菌株相比，腸道中含有這些特定菌株的人，其尿液中檢測到這些細菌的頻率要高出一倍。

ST ST131-H30R的存在與年齡的增長有關。

該研究對於臨床護理和感染控制方面的意義重大，值得專業人士關注。

18、一種普通感冒病毒株，或可顛覆膀胱癌的治療

研究名稱：Viral targeting of non-muscle invasive bladder cancer and priming of anti-tumour immunity following intravesical Coxsackievirus A21

期刊：Clinical Cancer Research

發表時間：2019年7月

IF：8.911

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4022

7月4日，薩裡大學和皇家薩裡縣醫院在《臨床癌症研究報告》上報告一則新發現：

一種常見的感冒病毒株，可能在膀胱癌患者中靶向、感染和破壞癌細胞。在臨床實驗中，大多數患者在接受該病毒的治療後，體內腫瘤死亡。

該實驗使用名為「CVA21」（柯薩奇病毒）的常見感冒病毒株。

在腫瘤切除術前一周，15名非肌肉浸潤性膀胱癌患者，通過膀胱導管接受了CVA21。術後的組織樣本檢查發現，該病毒具有高度選擇性，只針對器官中的癌細胞，所有其他細胞保持完整。

病毒感染了癌細胞，並進行自我複製，導致細胞破裂死亡。大多數患者的腫瘤死亡，其中1名患者在手術中，甚至已經完全沒有了癌症跡象。所有患者均未觀察到明顯的副作用。

這項研究證實，CVA21病毒或可徹底顛覆非肌肉浸潤性膀胱癌的治療。

又是一個「特洛伊木馬」的例子。

圖12:病毒選擇性靶向膀胱內的腫瘤細胞

19、用錯抗生素加重流感，Cell子刊：腸道微生物幫助小鼠對抗流感攻擊

研究名稱：Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection

期刊：Cell Reports

發表時間：2019年7月

IF：7.815

DOI:10.1016/j.celrep.2019.05.105

7月2日，Francis Crick研究所發表的一項新研究稱，他們發現，在流感病毒感染早期，腸道菌群發出的幹擾素信號，可使小鼠的肺間質細胞（構成器官結構組織的非免疫細胞）處於戰鬥準備狀態，在感染早期阻止病毒迅速繁殖。

他們利用一種幹擾素信號增強、對流感病毒有更高抵抗力的小鼠，發現該小鼠在感染的前8小時內，病毒轉錄物顯著減少，在感染的前2天內，抗體效價降低5倍以上，病毒複製能力顯著降低。

使用抗生素處理小鼠2-4周後，這種增強的幹擾素信號和流感抵抗消失了——但糞菌移植逆轉了這一結果。這強烈表明腸道微生物參與了免疫防禦反應。

「這些小鼠可以更好地抵禦流感，是因為病毒到達時，抗病毒基因的開關已經打開。當病毒試圖攻擊一個準備好的機體時，已經輸在了起跑線上」，研究人員說。

這些結果綜合表明，微生物群的存在，提高了肺間質中幹擾素驅動的抗病毒狀態，從而增加了小鼠在早期抵禦流感病毒感染的能力。

這項發現進一步闡明了謹慎使用抗生素的重要性。

圖13:微生物群促使肺部抗病毒狀態保持穩定

20、小鼠實驗：腸道微生物可幫助神經系統抵禦病毒感染

研究名稱：The microbiota protects from viral-induced neurologic damage through microglia-intrinsic TLR signaling

期刊：eLife

發表時間：2019年7月16日

IF：7.551

DOI: 10.7554/eLife.47117

美國猶他大學醫學院的研究人員本周二於《eLife》發表一項研究稱，小鼠中的正常腸道菌群，可促使免疫細胞消滅大腦和神經系統中的有害病毒。

在實驗中，研究人員利用小鼠肝炎病毒（一種感染小鼠神經系統細胞並導致多發性硬化型症狀的病毒），分別攻擊了無菌小鼠和正常小鼠（擁有正常腸道菌群）。

他們發現，無菌小鼠的免疫反應較弱，無法消除病毒，且癱瘓加劇，而正常組小鼠擁有對病毒更好的抵抗力。

然而，當在病毒攻擊前使用抗生素處理正常小鼠，消滅它們的腸道菌群後，小鼠體內的小膠質細胞（一種免疫細胞，起到幫助其他免疫細胞標記病毒的作用）減少，它們對抗病毒的能力也削弱了。

不僅如此，研究小組還鑑定出了腸道細菌所產的、有助於小膠質細胞的化合物——TLR配體（toll-like receptor ligands）。當他們把這些TLR配體餵給無菌小鼠後，小鼠可免受病毒引起的神經損傷。

這項研究證明，小膠質細胞的穩態激活依賴於通過TLR4傳遞的信號。腸道微生物可通過在中樞神經系統細胞中開啟特定的通路，使受病毒感染的小鼠免於癱瘓。

圖14:微生物群促進小膠質細胞抗原表達

圖15:在腸道給予TLR配體，可促進小膠質抗原的表達，對神經自身免疫性疾病產生機體保護

21、3個月低熱量地中海飲食/素食，對腸道菌群和短鏈脂肪酸的影響

研究名稱：Infuence of a 3 month low calorie Mediterranean diet compared to the vegetarian diet on human gut microbiota and SCFA: the CARDIVEG Study

期刊：European Journal of Nutrition

發表時間：2019年7月

IF：4.449

DOI: 10.1007/s00394-019-02050-0

近日，發表於《European Journal of Nutrition》的一項研究，討論了地中海飲食和素食，對健康人腸道菌群的影響。

23例健康白人志願者（7男16女），隨機分入地中海組（MD）和素食組（VD，植物性飲食，包括雞蛋和乳製品），持續幹預三個月，並進行糞便樣本的16S rRNA測序和SCFA分析。

結果表明，3個月的飲食幹預，並未在更高級別（科或以上）引起腸道菌群的顯著變化。雖然腸道菌群在屬水平上產生了微小差異，但考慮到受試者個體遺傳、環境和臨床的高度變異性，這種差異也是不可忽略的。

這說明，針對腸道菌群的飲食幹預可能需要持續三個月以上。

此外，地中海飲食顯著改變了Enterorhabdus，Lachnoclostridium和Parabacteroides的豐度，而素食顯著影響了Anaerostipes，Streptococcus，Clostridium sensu stricto和Odoribacter的豐度。

但是，只有在地中海飲食組中，SCFA的變化與炎症細胞因子（如VEGF、MCP-1、IL-17、IP-10和IL-12）的變化呈負相關，支持了SCFA作為炎症調節因子的角色。

這告訴我們，想要抗炎，還得多吃地中海飲食呀。

圖16:飲食幹預對糞便微生物群的影響

圖17:糞便微生物群與SCFA的相關性

圖18:糞便微生物群與臨床營養變量的相關性

22、一種炎症性飲食易致結直腸癌

研究名稱：Dietary Inflammatory Index, Dietary Non-Enzymatic Antioxidant Capacity, and Colorectal and Breast Cancer Risk (MCC-Spain Study)

期刊：Nutrients

發表時間：2019年7月

IF：4.171

DOI: 10.3390/nu11061406

近日，來自貝爾維奇生物醫學研究所和加泰隆尼亞腫瘤研究所的科學家們於《Nutrients》發表報告稱，他們進行的一項多中心研究結果，揭示了炎症和抗氧化飲食，與結直腸癌和乳腺癌風險之間的關係。

該研究納入了1852例西班牙的結直腸癌和1567例乳腺癌患者，對照組分別為3447例和1487例。「我們發現，接受炎症性飲食的參與者，患結直腸癌的風險是對照組的2倍」，Mireia Obón說。

這類炎症性飲食的特點是：富含精製碳水化合物，紅肉和加工肉類，飽和脂肪或反式脂肪。

與之相反的「抗氧化飲食」（地中海飲食），則富含蔬菜、豆類、全穀物、水果和堅果，使用橄欖油等健康油。

「在這項研究中，我們關注飲食的作用，特別是它的炎症和抗氧化能力，因為有證據表明慢性炎症和氧化應激都會影響這兩種癌症的發展」，研究者稱。

促炎和促氧化飲食是結腸癌的風險因素。Mireia Obón強調，遵循官方機構和國際機構的建議，將飲食習慣調整為地中海式飲食，對於預防癌症來說相當重要。

圖19:「中國式」的地中海飲食一日食譜示例（約1800kcal）。

來源：愛幼媽媽

23、農村孩子和城市孩子的腸道群不同，免疫發育起點也因此大不同

研究名稱：non-Amish (Urban) Infant Fecal Microbiotas Are Highly Diverse and Their Transplantation Lead to Differences in Mucosal Immune Maturation in a Humanized Germfree Piglet Model

期刊：Frontiers in Immunology

發表時間：2019年7月

IF：4.259

DOI:10.3389/fimmu.2019.01509

近日，《Frontiers in Immunology》上一項研究比較了農村和城市嬰兒糞便微生物菌群，並研究了菌群是黏膜免疫成熟的，再次證明了早期接觸多種環境細菌的好處。

具體來說，生活在農村和城市嬰兒的糞便微生物群落多樣性和結構存在巨大差異。城市嬰兒糞便中放線菌和擬桿菌門的相對豐度較高，而農村嬰兒糞便中以厚壁菌門為主。

「良好的衛生習慣很重要，但從我們的免疫系統的角度來看，經過消毒的環境也剝奪了我們的免疫系統接受微生物教育的機會」，該研究合著者、來自俄亥俄州立大學動物科學系的微生物學教授Zhongtang Yu博士提示。

圖20:阿米什（農村）和非阿米什地區（城市）嬰兒糞便微生物群比較

隨後，為了探索不同的腸道微生物群落如何影響黏膜免疫系統成熟，研究人員將嬰兒的糞便移植給了新生豬。結果顯示，不同的腸道微生物與免疫細胞（尤其是腸道內的淋巴細胞和髓細胞）的發育程度存在聯繫。

「與城市居民相比，農村嬰兒早期免疫系統的啟動有很大不同」，該研究的首席合著者、來自俄亥俄州立大學食品農業和環境科學學院及食用動物健康研究項目的Renukaradhya Gourapura教授補充道。據悉，這一差異除了源於所處的環境，也包括餵養方式以及飲食。

24、美國國立衛生研究院發現，代糖可由母乳傳播，改變下一代微生物及機體代謝

研究名稱：Maternal Exposure to Non-nutritive Sweeteners Impacts Progeny's Metabolism and Microbiome

期刊：Frontiers in Microbiology

發表時間：2019年6月

IF：4.259

DOI: 10.3389/fmicb.2019.01360

近日，一則來自於《Frontiers in Microbiology》的研究指出，孕期及胎兒出生後40天內，攝入安賽蜜(Acesulfame-K)、蔗糖素(Sucralose)，會導致後代的身體代謝功能、肝臟解毒功能、微生物組成發生顯著變化，並最終導致後代更容易患上各種代謝性疾病，如肥胖、糖尿病等。

這是目前首個針對「孕期接觸複合甜味劑」的研究。它意味著，（準）媽媽們以後，需要更認真地查看食品配料表了。

點擊上圖可閱讀該研究的詳細解讀

25、兒童營養不良源於腸道微生物群的持續不成熟

研究名稱：Disrupted Maturation of theMicrobiota and Metabolomeamong Extremely Preterm Infants with Postnatal Growth Failure

期刊：Scientific Reports

發表時間：2019年

IF：4.011

DOI: 10.1038/s41598-019-44547-y

2019年《Scientific Reports》一項研究表明，早產兒與足月嬰兒的微生物組組成存在明顯差異，兒童營養不良與腸道微生物群的持續不成熟有關。早產兒生長衰竭被認為是認知和運動障礙的風險因子，可能導致這些孩子未來更容易患肥胖症、Ⅱ型糖尿病和心臟病。

該研究發現，對於極度早產兒來說，他們的腸道微生物發育會推遲，形成一種多樣性較低、致病菌佔主導地位的菌群結構，使得他們無法代謝正常的營養物質，讓身體表現出一種類似禁食一樣的反應。

圖21:嚴重早產和產後生長衰竭的嬰兒，體內微生物群和代謝組會被破壞

此外，研究人員還確定了與早產兒生長衰竭相關的新微生物和代謝特徵，包括血清醯基肉鹼、脂肪酸、以及脂肪分解和脂肪酸氧化的其他副產品水平的升高。

「我們對與生長衰竭相關的微生物組和代謝的獨特特徵的識別，可能為預測、預防和治療早產兒中這一普遍問題提供新的方法」，本文作者、芝加哥Ann & Robert H. Lurie 兒童醫院斯坦利·曼恩兒童研究所基礎科學副首席研究員、西北大學範伯格醫學院兒科學、微生物學和免疫學研究教授Patrick Seed博士強調，「目前，還沒有能夠確定嬰兒生長衰竭風險的方法，而微生物群可能會給我們提供指導個體化幹預、測量和治療提供巨大幫助」。

26、薑黃、生薑、長胡椒和黑胡椒：這四種烹飪香料是如何改變腸道微生物的？

研究名稱：Prebiotic Potential of Culinary Spices Used to Support Digestion and Bioabsorption

期刊：Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

發表時間：2019年7月

IF：1.984

DOI:10.1155/2019/8973704

近日，一項發表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》上的研究中，研究人員研究了薑黃、生薑、長胡椒（Piper longum）、黑胡椒這四種常見的烹飪香料（草藥）是如何改變腸道微生物群的。這四種草藥在印度傳統醫學中被用於幫助消化已有5000多年的歷史。

在這項研究中，科學家們收集了12名年齡在30-60歲的健康受試者的糞便樣本，他們已經堅持素食或至少純素食1年。樣品培養中添加了添加薑黃、生薑、黑胡椒或長胡椒四種草藥粉。

結果顯示：

有225中菌群的生長受四種香料影響，四種香料都能促進雙歧桿菌的生長。

其中，薑黃誘導的群落組成變化最大，富集了半乳糖利用率較高的類群，與梭菌11個類群增加有關；而生薑、長胡椒、黑胡椒與擬桿菌科相對豐度的增加相關。

薑黃促進了Bacteroidaceae、Desulfovibrionaceae、Rikenellaceae、Lachnospiraceae四種菌群豐度的擴張，特別是對於產丁酸鹽的菌種Lachnospiraceae有極大的促進作用；同時，致病菌Citrobacter freundii和Enterococcus faecalis相對豐度較低，對Citrobacter spp.、Alistipes、Eubacterium spp.等10個物種有較強的抑制作用。

黑胡椒對Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、 Enterobacteriaceae四種菌群有促進作用。

生薑則能強烈誘導Coriobacteriaceae、Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae五種菌群的豐度增加。

長胡椒與Porphyromonadaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、Ruminococcaceae、Rikenellaceae豐度增加有關。

圖22:四類草藥對產丁酸鹽和丙酸鹽的類群的影響

「很早以前，就已發現這四種草藥有助於消化和增加膳食營養素的生物吸收。然而，它們對腸道微生物群的影響還沒有被研究過。我們的研究首次表明，這些草藥確實改變了微生物群落，並在微生物種群中產生了明顯的變化。這一發現是一個起點，通過深入研究這些草藥中存在的有益分子，以及微生物如何改變這些成分，我們或許能夠增強它們的潛在益處，幫助更多患有嚴重消化障礙的人。」

接下來，該團隊計劃在一個受控的人體臨床試驗中測試這種草藥的治療潛力。

27、3D列印藥片：首款針對整個胃腸道微生物群概況的非侵入性診斷工具面世

研究名稱：Ingestible Osmotic Pill for In‐vivo Sampling of Gut Microbiome

期刊：Advanced Intelligent Systems

發表時間：2019年7月

DOI:10.1002/aisy.201900053

2019年7月，《Advanced Intelligent Systems》上一項研究指出，由塔夫茨大學工程師領導的一個研究小組開發了一種3D列印藥片——這是第一款能夠提供整個胃腸道微生物群概況的非侵入性診斷工具，對受微生物群影響的疾病的診斷和治療具有重要意義。

目前，對微生物群取樣的方法主要是對糞便DNA和代謝物進行分析，但這些方法幾乎不能提供關於遠端結腸上遊微生物的信息。

圖23:藥丸設計及工作原理。藥丸帶有微流體通道，可以採樣不同部位的消化道；而其中的磁鐵可以使它放置在腸道特定位置。其表層為pH敏感塗層，可保護藥丸通過胃部進入小腸；其內部由半透膜分為兩個腔室，一個腔室中含有吸收細菌的螺旋通道，另一個腔室中含有充滿鈣鹽的腔室。鹽室有助於在細胞膜上形成滲透流動，將細菌吸入螺旋通道，同時，鹽室中的螢光染料也可以幫助藥片在離開胃腸道後定位

據該論文作者介紹，該藥丸能夠在體內和體外準確識別細菌種群及其相對豐度，並且已經在豬和靈長類動物身上完成了測試，未來還將進行更多人體臨床試驗，以確定該藥物是否可以用於人類常規的臨床護理中。

「與其他非侵入性診斷設備相比，這就像用心電圖檢查腸道健康一樣」，本文共同作者、來自塔夫茨卡明斯獸醫學院傳染病和全球衛生方向的Giovanni Widmer教授指出，「這種藥丸將提高我們對微生物群的認識，能更好地識別和理解不同種類的細菌在健康和疾病中的作用，填補了胃腸診斷方面一個重要的空白，未來將推動一系列疾病的治療。」

28、過年「走親戚」，或將導致7種細菌減少

研究名稱：The effect of having Christmas dinner with in-laws on gut microbiota composition

期刊：Human MicrobiomeJournal

發表時間：2019年7月

DOI: 10.1016/j.humic.2019.100058

已知腸道微生物是身心健康的重要媒介。研究人員在聖誕節期間拜訪家長親戚的受試者中鑑定了7種細菌，發現與心理壓力、抑鬱相關的瘤胃球菌物種顯著減少。

這意味著，節假日期間，比如國內的春節、國外的聖誕節，和家人、親戚接觸，都可能會在一定程度上影響我們的身體和心理健康。

這一結果來自於2019年7月，《Human Microbiome Journal》上公布了一項前瞻性觀察研究結果。

具體來說，研究人員在2016年12月23日和12月27日這兩個不同的時間點，採集了28名健康志願者的糞便樣本進行測序，結果觀察到了兩種截然不同的微生物特徵標誌物。

更有趣的是，這種差異與志願者們是否在節日期間拜訪過親戚有關。研究人員共確定了7種菌群與拜訪行為有關。在拜訪了親戚的人群中，能觀察到所有瘤胃球菌的數量都顯著減少。根據過去的研究結果，瘤胃球菌已被證實與心理壓力和抑鬱相關。