衛計委臨檢中心副主任李金明:我國NGS診斷檢測的監管之路

在過去10年裡，DNA測序變得更快且更便宜，這主要得益於下一代測序（NGS）技術的迅猛發展。如今，NGS技術正快速地被廣泛應用於常規臨床實踐中，應用領域包括實體腫瘤、血液惡性腫瘤、遺傳性疾病、傳染性疾病、無創產前檢測（NIPT）和胚胎植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）。

中國政府已經啟動了NGS臨床檢測的監管工作，也在盡最大地努力使NGS診斷檢測標準化。在確保安全和有效性的同時尋求合適的方法，保證該領域的創新性，支持精準醫療的發展和進步。近日，衛計委臨檢中心副主任李金明和張瑞博士在Science增刊中撰文解讀了中國NGS診斷檢測的政策。

我國NGS診斷檢測的監管歷程

2014年以前，我國基因測序行業處於無監管狀態，2014年2月，國家食品藥品監督管理局（CFDA）和國家衛生和計劃生育委員會（NHFPC）叫停了所有的NGS業務，對行業進行集中整頓，推出了一系列的NGS監管政策。

我國NGS診斷檢測的監管體系

目前，整個基因測序行業涉及細分產業眾多，包括商業公司、臨檢中心、醫院、儀器試劑、不同的技術平臺等，所以涉及的監管部門也比較多，主要包括中央和各地區發改委（下稱發改委）、衛生和計劃生育委員會（下稱衛計委）和國家食品藥品監督管理總局（下稱CFDA）。

發改委的宏觀規劃

發改委從宏觀上制定測序產業的發展規劃。2015年6月，發改委發布了《國家發展改革委關於實施新興產業重大工程包的通知》，提到要重點發展基因檢測等新型醫療技術，並將在3年時間內建設30個基因檢測技術應用示範中心，快速推進基因檢測臨床應用以及基因檢測儀器試劑的國產化；此外，地方發改委還參與NIPT等項目的定價。

CFDA的監督管理

CFDA主要是對測序鏈上的儀器、試劑、分析軟體進行監管。CFDA要求NGS商業診斷系統中的所有儀器、試劑、打包賣給實驗室的軟體在進入臨床應用前必須獲得批准。2014年1月，CFDA發布了《食品藥品監管總局辦公廳關於基因分析儀等三個產品分類界定的通知》，規定將基因分析儀作為三類醫療器械進行管理；2014年2月，CFDA和衛計委聯合發布通知明確指出，基因測序產品需經CFDA審批註冊。

衛計委的審查和規範

衛計委主要是對開展基因測序機構的資質進行審查和規範，具體由三個部分監管，分別是醫政醫改局、婦幼司和臨檢中心。

衛計委醫政醫改局和婦幼司相繼批准了全國各省市（除西藏）159家臨床試點進行無創產前基因測序、胚胎植入前遺傳學診斷、遺傳病診斷和腫瘤診斷與治療等4個專業的高通量測序服務，頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》等規範。臨檢中心的職責是承擔臨床檢驗質量管理與控制工作，運行全國臨床檢驗室間質量評價計劃，建立、應用臨床檢驗參考系統，對開展基因檢測服務的醫學實驗室進行評估和驗收。

此外，試點實驗室必須依據衛計委臨檢中心管理文件《醫療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》獲得政府批准，基於NGS技術的所有臨床檢測必須遵循文件中的相關規定。實驗室應該建立標準操作程序（SOP）、遵守所有的質控（QC）標準、記錄每個檢測的性能。按照SOP和QC標準，NGS流程應該在每個實驗室中達到預期運行特性。內部質控和外部質控評估（EQA）對於實驗室評估NGS結果也是必不可少的。

我國NGS診斷監管面臨的挑戰

隨著NGS技術的廣泛應用，臨床實驗室可利用疾病靶基因panel、外顯子測序以及全基因組測序進行分析。與傳統的分子檢測不同，NGS檢測的監管面臨著若干挑戰，李金明副在Science增刊中總結了以下幾點。

對於CFDA而言，NGS檢測需要創新的方法來確保分析和臨床的有效性。

首先，與傳統的方法利用單個或一定量因素來診斷單個或一些疾病不同，NGS檢測能夠識別人類基因組中的大量變體，因此有效分析每一個變體幾乎是不切實際的。雖然評價具有代表性的突變類型或許是一種有效的方法來證明NGS平臺的性能，但需要時間來建立不同臨床領域NGS檢測的評價新指標。

第二，NGS檢測不僅識別出有臨床意義的變體，也能識別大量意義不明確的變體。因此不同的變體的臨床驗證應有不同的要求。

第三，NGS檢測的預期用途是針對特定病人群體、藥物或疾病。根據美國國家癌症研究所MATCH項目，治療試劑的選擇應該基於NGS靶向分析所得的具體分子結果，而不是癌症類型。隨著臨床研究的快速發展，CFDA必須重新考慮審批流程以擴大獲批試劑的預期應用。

NGS技術的出現同樣給衛計委也帶來了挑戰。雖然試點實驗室需要依據《醫療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》來開展NGS檢測，由於NGS臨床檢測比傳統分子檢測複雜得多，因而迫切需要制定新的監管標準。

近年來，美國疾病控制與預防中心、美國醫學遺傳學學會和美國病理學家學會針對NGS方法的有效驗證、分析過程監控和變異報告制定了指南。然而，將這些要求轉化為常規對實驗室而言仍是一個挑戰。

我國NGS診斷檢測的應用現狀

經歷了「無監管——叫停——監管」，當前我國NGS診斷檢測的應用現狀如何？哪些NGS產品獲得了國家批准？檢測實驗室水平如何？李金明在Science增刊中解析了這些問題。

2014年6月30日，CFDA批准了首個NGS診斷產品——BGISEQ1000和BGISEQ100，主要用於檢測胎兒染色體非整倍體（21、18、13三體）。在中國，NIPT已經成NGS應用最為成熟的領域，且多個臨床驗證結果也證實了它的高靈敏度、特異性和陰性預測值。

到目前為止，有5款NGS測序儀獲得了CFDA的批准，分別為華大基因的BGISEQ-100、 BGISEQ-1000、貝瑞和康的NextSeq CN500，達安基因的DA8600以及博奧生物的BioelectronSeq 4000，同時CFDA批准了與這些儀器配套的NIPT檢測。然而，目前在其他臨床領域如腫瘤相關的遺傳突變檢測、遺傳評估和PGD/PGS，還沒有獲批的商業化NGS產品。

2014年4月，衛計委推出了試點項目，並向NGS實驗室授予許可資質。目前，已經有9家實驗室獲批開展NIPT檢測，6家獲批開展PGD/PGS檢測，26家獲批開展腫瘤檢測，18家獲批開展遺傳病檢測。

為了評估NGS檢測的實驗室水平，2014年，衛計委臨檢中心推出了基於大規模並行測序的21、18、13三體檢測的試驗室間質評項目。評估結果表明，大多數參與的實驗室都採用獲得CFDA批准的試劑，並且為NIPT提供了可靠的診斷能力。

2015年，衛計委臨檢中心在全國範圍內開展了試驗室間質評工作，評估了NGS技術檢測體細胞突變的有效性。參加評估的實驗室包括獲得國家批准開展腫瘤NGS檢測的26家實驗室以及以及正在申請NGS檢測許可的實驗室。這些實驗室提供的所有檢測均為實驗室開發的檢測。64家實驗室中33家的檢測性能達到了標準，但只有17家實驗室能正確識別臨檢中心panel中DNA樣本的所有突變。這些結果意味著實驗室急需加強腫瘤體細胞突變的NGS檢測能力，這與檢測過程的複雜性有關。

小結

近年來，國家對NGS診斷檢測的監管不斷完善。去年中檢院發布了《第二代測序技術檢測試劑質量評價通用技術指導原則》，提高了NGS的準入門檻，指導基因檢測及NGS的規範、合理應用。同時，我國首部《二代測序（NGS）技術應用於臨床腫瘤精準醫學診斷的共識》也於去年發布，為二代測序技術應用於臨床腫瘤驅動基因分析提供相關指導性建議，並規範臨床實踐。