美科學家實現動物間記憶轉移,將改寫大腦記憶儲存模式?

博科園：科學科普-腦科學類

一直以來，科學界認為記憶的儲存是通過增強神經元間的突觸連接實現的。然而本周，加州大學洛杉磯分校的神經科學家發表了一篇顛覆性的論文：他們通過注射RNA，成功將一隻海兔的記憶傳給了另一隻海兔。如果該試驗正確，這意味著記憶的存儲方式將被改寫。然而，論文一經披露，便遭到大量同行的質疑。這項研究，究竟是諾獎級的突破，還是會成為後人的笑柄？

記憶通過神經元間突觸的強度變化得到存儲，這一根深蒂固的觀點已經得到無數證據的支持。而David Glanzman實驗室的新研究，則提供了截然不同的結果。這項發現為有朝一日應用RNA療法重塑丟失記憶提供了新可能。如果結果正確，它將撼動整個記憶及學習研究領域。研究已於本周在神經系統科學學會的在線期刊eNeuro上發表。

許多科學家會對該研究持保留意見。海兔是神經科學領域強有力的模式生物，但其簡單的腦部與人類大腦的工作方式有很大不同。因此，該試驗需要在腦結構更複雜的動物上重複。

Glanzman知道，這項弱化突觸重要性的研究很難被同行廣泛接受。「我猜會有許多驚訝和懷疑，」他說，「我不覺得在下一次神經系統科學學會年會上，大家會給我辦一場慶祝遊行。」就連他自己的同事都存有懷疑。「我花了很長時間說服我的實驗室來開展這個研究，」Glanzman說，「他們認為這傻透了。」

這項引發巨大爭議的研究，是如何進行的？

海兔的記憶轉移試驗

在這項試驗中，Glanzman對加州海兔（Aplysia californica）進行輕度電擊。被電擊後，海兔在再次受到輕微碰觸時學會了收起虹吸管和鰓，並維持近一分鐘；而未經電擊的海兔只會短暫地收回。

加州海兔

研究者從被電擊過的海兔的神經系統中提取RNA，注入未經電擊的海兔中。RNA作為細胞內的信使，攜帶著來自同源DNA的蛋白質製造指令。但RNA注入後，未經電擊的海兔在被輕觸後，收起虹吸管的時間延長了。而在對照組中，海兔被注入未經電擊的海兔的RNA，它們收起虹吸管的時間則沒有那麼長。

Glanzman說：「就好像我們移植了記憶」。Glanzman的團隊進一步展示，注入了經電擊的海兔的RNA後，培養皿中海兔的感覺神經元更易興奮，這往往是被電擊後的表現。而對照組的海兔則未表現出該現象。Glanzman認為，這些結果指示記憶可能被儲存在神經元的細胞核中。RNA合成於細胞核中，並在細胞核中作用於DNA，開啟或關閉特定基因。他說他認為記憶的存儲過程包含這些由RNA調節的表觀遺傳變化。

這一觀點挑戰了被廣泛接受的概念——記憶通過增強神經元間的突觸連接得到存儲。Glanzman認為，記憶形成過程中的突觸變化來自RNA攜帶的信息。

挑戰傳統觀點

「這個想法很激進，確實挑戰了當前記憶研究領域。」麻省理工學院皮考爾學習和記憶學院主任，神經科學家蔡理惠說。蔡理惠在最近合著的一篇探討記憶形成的重要回顧評論中稱Glanzman的研究「令人印象深刻且有趣」，並稱有一系列研究支持表觀遺傳機制在記憶形成中起作用，記憶的形成應是一個複雜且多方面的過程。但是，對於Glanzman提出的突觸連接在記憶存儲中並不重要的觀點，她說她完全不認同。

都柏林三一學院的助理教授Tomás Ryan與Glanzman一樣，在神經科學家中是少數派（有些人稱他們為反叛者），他們質疑記憶通過突觸強化存儲的傳統觀點。2015年，Ryan與麻省理工學院的諾貝爾獎得主Susumu Tonegawa在Science上發表論文稱，突觸加強被阻斷後，記憶仍能被喚起。Ryan說他正在驗證的觀點是，記憶存儲通過建立新突觸連接將神經元總體聯繫起來，而不是已有連接的加強。

Ryan認識Glanzman並信任他的研究。他說他相信該論文中數據的真實性。但他不認為海兔或細胞的行為能證明RNA傳遞了記憶。Ryan表示，他不能理解以分鐘、小時為單位工作的RNA如何能引起幾乎是即時的記憶喚起，以及RNA如何連接大腦中眾多部分，如更複雜記憶中涉及的聽覺和視覺系統。

但是Glanzman確信，RNA扮演的角色使突觸黯然失色。2014年，他的實驗室發現，經一系列實驗過程後，海兔丟失的電擊記憶可以被恢復，但是隨記憶消失的突觸連接模式在記憶恢復時隨機組合，說明記憶並非存儲在突觸中。Glanzman團隊及其他研究者還發現，長期記憶的形成可以通過終止表觀遺傳變化而阻斷，即使突觸的形成或加強並不受幹擾。「突觸可以來來去去，但記憶仍然能存在，」Glanzman認為突觸不過是「細胞核中信息的反映」。

Glanzman已經研究記憶超過三十年了。他在Eric Kandel（因通過海兔探索突觸在記憶中的作用共享了2000年的諾貝爾生理學與醫學獎）的實驗室中完成了博士後研究，他說他學術生涯中的大部分時間都相信突觸變化是記憶存儲的關鍵。但是近年來，一系列他自己及其他實驗室的研究使他開始質疑這一信條。

半世紀前的爭議試驗

懷疑Glanzman的研究的部分原因是，它令人想起科學發展中的一段令人不安的片段。非傳統心理學家James V. McConnell在密西根大學花了數年試圖證明，腦外一種被他稱為「記憶RNA」的東西能傳遞記憶。在上世紀五六十年代，McConnell訓練了扁蟲，而後將受訓的扁蟲餵給未受訓的扁蟲吃。之後，未受訓的蟲子看起來繼承了被它們吃掉的同類的行為，因此McConnell認為，記憶通過某種形式轉移了。他在實驗中還展示了，受訓的扁蟲被切斷頭部、重新長出新頭後，仍能記得它們受過的訓練。

扁蟲（flatworm）

雖然個別其他實驗室重複了這一結果，McConnell的研究廣受嘲笑，因為其他實驗室投入大量的時間金錢重複該實驗，絕大多數都失敗了。最近，塔夫茨大學的發育生物學家Michael Levin在更嚴密控制的條件下重複了McConnell的無頭扁蟲實驗，他認為McConnell有可能是對的。

Glanzman說，McConnell的學生Al Jacobson在加州大學洛杉磯分校任助理教授期間意外實現了通過RNA注射在扁蟲之間傳遞記憶。該研究1966年發表於Nature，但或許是因為他的研究結果廣受懷疑，Jacobson沒能得到終身教職。事實上，不久後，實驗在大鼠身上得到了重複。Glanzman在印第安納大學讀心理學本科時了解到McConnell的研究，但他從未認真看待那些結果。現在，雖然他仍不相信McConnell在轉移記憶上是完全正確的，但他認為McConnell和Jacobson的研究並非無稽之談。

在記憶研究領域挑戰現狀絕非易事。頂著同行的無數懷疑、阻力、甚至直接嘲笑，紐約州立大學的Todd Sacktor已經花了超過25年追逐一種分子：PKMzeta。他認為該分子對於長期記憶的形成至關重要，並可能與Glanzman發現的RNA機制有聯繫。這一領域事關重大，因為記憶對於我們的自我意識如此關鍵，許多科學家覺得記憶的工作機制早就該被揭開了。「這是20世紀的最後一個重大生物學問題，」Sacktor說，「其中一些難點使得神經科學家難以找出答案。」

難點可能部分來自對於突觸強化的過度關注。Ryan提及，已有12000篇討論突觸強化的論文發表了，卻仍沒有一個好的解釋說明記憶如何被存儲。他為Glanzman開啟一條新的可探索的道路而喝彩，即使這條道路看似激進。「現實是，我們對記憶的了解如此有限，」Ryan說，「我為任何新的可能性感到興奮。」

博科園-科學科普｜文：Usha Lee McFarling｜來自：環球科學ScientificAmerican（huanqiukexue）