Nature子刊:利用CRISPR/Cas9增強基因療法治療遺傳病的潛力

2020-11-28 生物谷


2018年4月19日/

生物谷

BIOON/---基因療法有潛力治療

遺傳

病，但是令科學家感到沮喪的一個主要問題依然存在：利用健康的基因替換「不好的」基因往往只是短暫地修復。在通常情況下，健康的替代性基因僅在幾周內發揮作用。

如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員將基因編輯工具CRISPR/Cas9與一種失活的病毒相結合，將健康基因運送到活的小鼠體內的精確位置。更為重要的是，這些研究人員證實所運送的健康基因在小鼠體內正確地保持活性至少6個月的時間。 根據他們的說法，這種類型的基因表達的持續時間通常為四至六周。他們在六個月的時間內結束了對小鼠的實驗，不過他們表示，這種基因表達的持續時間相當於這種修復能在小鼠體內持續終生。相關研究結果近期發表在Gene Therapy期刊上，論文標題為「Targeted in vivo knock-in of human alpha-1-antitrypsin cDNA using adenoviral delivery of CRISPR/Cas9」。

圖片來自CDC/G. William Gary Jr。


論文通信作者、放射

腫瘤

學教授David T. Curiel博士說，「多年來，基因療法存在的一種限制是很難實現長期的基因表達來治療疾病。我們證實長期表達α-1-抗胰蛋白酶編碼基因可治療α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1-antitrypsin deficiency），其中α-1-抗胰蛋白酶缺乏症是最常見的遺傳性肺氣腫形式。如今，我們正在將這種技術應用於治療血友病。血友病是一種血液不會正確地凝固的

遺傳

病。」

數十年來，科學家們研究了利用病毒直接運送基因到細胞中的潛力。儘管有人近期成功地利用病毒成功地運送健康基因並且緩解患者的症狀，但是人們仍然無法控制病毒將基因插入到細胞DNA中的位置，這會增加不想要的突變風險。

但是CRISPR/Cas9基因編輯技術的出現改變了這一點。雖然CRISPR/Cas9並不完美，但是相比於其他的基因編輯技術，它是一種精確地編輯基因組的方法，而且是用戶友好的。科學家告訴CRISPR/Cas9在細胞中尋找什麼樣的靶DNA片段，以及利用哪種DNA序列取代它們或將哪種DNA序列插入到靶DNA片段所在的位置上。CRISPR/Cas9面臨的挑戰是將它送到體內的正確位置。

為此，Curiel和他的團隊將病毒運送方法與CRISPR/Cas9相結合來克服這兩種技術的局限性。他們利用腺病毒作為運送

載體

，並且利用CRISPR/Cas9作為導航員和編輯器，一旦CRISPR/Cas9到達靶位置上，就將想要的基因插入到不太可能導致問題的基因組區域中。

Curiel說，「我們利用CRISPR/Cas9將這種病毒靶向到被稱為安全港的基因組區域上。這些基因組區域都是沉默的DNA序列，不存在於更加活躍的DNA區域中，因而在那裡，這種類型的編輯不太可能做任何有害的事情。」

為了最大限度地提高基因編輯效率和持續期限，Curiel和他的同事們利用腺病毒作為運送

載體

。人們已證實作為一種能夠導致普通感冒的病毒，腺病毒在基因轉移方面要比其他病毒更加高效。

這項研究中的小鼠在實驗期間似乎是健康的，但腺病毒的安全性問題仍然存在著，而且CRISPR/Cas9系統可能引發免疫反應的問題也依然存在著。Curiel和他的團隊正在進一步研究聯合使用腺病毒運送和CRISPR/Cas9技術的安全性和有效性。（生物谷 Bioon.com）


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