近年來，基因治療領域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治療公司Spark Therapeutics開發的基於AAV病毒的基因療法Luxturna獲得美國食品藥品監督管理局FDA批准上市，用於治療先天性黑蒙症，成為首款在美國獲批的「體內給藥型」基因療法，開創了基因療法的新篇章。
達農病（Danon Disease），是一種X連鎖顯性遺傳病，該疾病極其罕見，1981年國際上首次報導，2012年我國發現首個病例。
患者由於溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2）基因突變，導致骨骼肌和心肌減弱，以致多器官障礙，最終因嚴重心力衰竭死亡。
該病一般幼年起病，20歲以前發病，一般會在30歲之前死亡，以男性患者較為多見。但該疾病至今尚無有效治療方法，國外有報導通過心臟移植維持生命的治療手段。然而，達農病危及器官並非只有心臟，且心臟移植難度大，對於大多數患者來說並不現實。
達農病屬於遺傳病，基因治療才是徹底攻克達農病的終極方法。
3月18日，加州大學聖地牙哥醫學院的研究人員在Science子刊Science Translational Medicine雜誌發表了題為：Systemic AAV9.LAMP2B injection reverses metabolic and physiologic multiorgan dysfunction in a murine model of Danon disease 的研究論文。
研究人員首先構建了敲除LAMP2基因的小鼠模型，然後通過腺相關病毒9型（AAV9）將LAMP2B基因遞送到小鼠全身，全身注射AAV9.LAMP2B可以恢復小鼠多個器官的蛋白表達，改善代謝異常和心臟功能，並提高存活率。
這一結果表明，基因治療遞送LAMP2B可能是治療達農病患者的治療選擇。
達農病是由於溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2）基因突變所致，該疾病會導致心肌、骨骼肌、肝臟等多個器官嚴重障礙，患者通常在20多歲時死於心力衰竭。
LAMP2具有三種同工型：LAMP2A，LAMP2B和LAMP2C，其中LAMP2B是在心肌細胞中表達的主要同工型。
腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發現的一類結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關病毒載體(rAAV) 源於非致病的野生型腺相關病毒，具有安全性好、宿主細胞範圍廣和在體內表達時間長等特點，因此成為目前最有前景的基因治療載體。
AAV基因療法通過AAV病毒將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，這些治療性基因在這些非分裂細胞中以游離體形式穩定存在並表達，從而有效治療單基因遺傳病，例如先天性黑蒙症、血友病、家族性漸凍症等。
研究人員為了評估通過AAV病毒遞送人類LAMP2B基因的安全性和功效，首先構建了LAMP2基因敲除（KO）的達農病小鼠模型。
然後使用攜帶人LAMP2B基因的重組腺相關病毒9型（AAV9.LAMP2B）對模型小鼠進行注射治療。分別注射治療2個月和6個月大的雄性模型小鼠中，以評估該療法在青少年和成人表型中的功效。
與未接受基因治療的達農病小鼠相比較，接受基因治療的達農病小鼠模型心臟，肝臟和骨骼肌組織均表現出計量依賴的人類LAMP2B蛋白表達。2個月和6個月大的兩組治療小鼠的所有組織都消除了自噬通量受損。
此外，這些經過基因治療的模型小鼠心臟功能也得到改善，轉氨酶減少，表明基因治療對心臟和肝臟具有良好的作用。
接受高劑量的成年小鼠的生存率也更高，在接受AAV9.LAMP2B基因治療的小鼠中未檢測到抗LAMP2抗體。
總之，LAMP2B基因治療改善了達農病小鼠模型的代謝和生理功能，表明類似的治療方法可能有效治療這種嚴重的遺傳疾病。
據悉，該研究團隊已開始進行針對達農病的人類臨床試驗，這也是首次使用基因療法來治療遺傳性心臟疾病的試驗，目前有三名患者正在接受治療。
https://stm.sciencemag.org/content/12/535/eaax1744
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