張鋒公司使用CRISPR基因編輯治癒先天性失明 FDA已批准其臨床試驗

2020-12-06 人人實驗

先天性黑蒙症，是發生最早、最嚴重的遺傳性視網膜病變, 出生時或出生後一年內雙眼視錐細胞功能完全喪失，導致嬰幼兒先天性盲。是導致兒童先天性盲的主要疾病（佔10%-20%）。多呈常染色體隱性遺傳，目前已發現有多個基因突變導致的不同類型先天性黑蒙症。

2019年1月23日，Editas Medicine公司（創始人為張鋒）的Morgan L. Maeder等人在頂級醫學期刊 Nature Medicine 雜誌發表題為：Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10 的研究論文。

該研究使用Editas Medicine公司開發的編號為EDIT-101的CRISPR/Cas9基因療法，該療法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突變產生的異常剪接供體，從而恢復正常的CEP290基因表達，成功恢復了Leber先天性黑蒙症10型的視力。這一成果也表明基於CRISPR的基因編輯療法在治療遺傳疾病方面的可行性。

Leber先天性黑蒙10型（LCA10）是一種常染色體隱性遺傳病，由CEP290基因中的雙等位基因功能喪失突變引起。通常出現在嬰兒早期，患者表現出嚴重的視錐營養不良，而且視力低下，甚至完全喪失。由CEP290基因編碼的蛋白質定位於連接纖毛的光感受器，並且是外部區段再生和光轉導所必需的。

最常見的LCA10突變位點是IVS26，位於內含子26內的腺嘌呤至鳥嘌呤點突變，其突變產生新的剪接供體位點，導致轉錄提前終止。

2017年12月10日，FDA批准了Spark公司AAV基因療法，通過AAV病毒載體，將正確的RPE65基因遞送到視網膜細胞，從而治療Leber先天性黑蒙2型，該療法售價高達85萬美元/年。

但目前還沒有針對Leber先天性黑蒙10型的治療方法被批准，因為CEP290基因的編碼序列長達7.5kb，遠超AAV病毒的包裝能力（4.7kb），無法通過AAV遞送正確編碼的CEP290基因的方式來治療。

為克服這一局限，Editas Medicine開發了一種特異於CEP290 IVS26突變的基因編輯策略，使用AAV5載體通過視網膜下注射將saCas9和CEP290特異性gRNA遞送至感光細胞，通過雙gRNA分別靶向突變內含子區域的上下遊，直接將突變內含子區域整體刪除或倒位，從而恢復CEP290基因的正常表達。

Editas Medicine開發的這一方法，巧妙的避免了AAV病毒包裝能力有限的局限，也為這一類遺傳病的治療帶來了新的思路。

這也是Editas Medicine公司繼Daviad Liu使用CRISPR基因編輯技術恢復人類遺傳性耳聾小鼠模型聽力恢復人類遺傳性耳聾小鼠模型聽力後，在CRISPR基因治療遺傳病領域的又一重磅突破。

據了解，2018年12月1日，美國FDA已經接受Editas Medicine公司為EDIT-101遞交的IND申請，允許該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗。EDIT-101有望成為世界上第一款在人體內使用的CRISPR療法。

論文來自nature

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