2020年12月28日訊/
生物谷BIOON/---造血
幹細胞（hemapoietic stem cell, HSC）是存在於造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在於造血組織及血液中。造血
幹細胞在人胚胎2周時可出現於卵黃囊，妊娠5個月後，骨髓開始造血，出生後骨髓成為
幹細胞的主要來源。在造血組織中，所佔比例甚少。現代醫學中，造血
幹細胞在骨髓移植和疾病治療方面有重要作用。
1988年法國的Gluckman教授在國際上率先成功採用臍血造血幹細胞移植，救治了一名
貧血患兒，標誌著臍帶血造血幹細胞移植時代的開啟。全球現每年約進行6萬例骨髓移植術，其中使用自體和同種異體造血
幹細胞完成骨髓移植術的患者人數分別為近3.5萬和2.5萬例。
造血幹細胞的來源主要包括骨髓、外周血和臍帶血。如今，「骨髓移植」已漸漸被「外周血造血幹細胞移植」代替。也就是說，現在捐贈骨髓已不再抽取骨髓，而只是「獻血」了。 臍帶血是胎兒娩出斷臍後殘留在臍帶和胎盤中的血液，富含造血
幹細胞，可用於治療急、慢性
白血病和某些惡性
腫瘤等多種重大疾病。
基於此，小編針對近年來造血
幹細胞研究取得的進展進行一番梳理，以饗讀者。
1.Science：重大進展！新研究破解調節造血幹細胞體內和體外產生的糖密碼在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員在將上皮細胞轉變為造血幹/祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的過程中發現了一個關鍵的生物環節。相關研究結果發表在2020年12月4日的Science期刊上，論文標題為「The N-glycome regulates the endothelial-to-hematopoietic transition」。
幹細胞分化，圖片來自Wikipedia。
將細胞重編程為HSPC一直是自體
幹細胞移植的最高目標，是血癌疾病的救命療法。然而，在細胞和分子水平上調控這一轉變的機制卻知之甚少。在這項新的研究中，這些作者發現一種稱為miR-223的微microRNA（microRNA, miR）是稱為聚糖的複雜糖類與內皮-造血轉變（ endothelial-to-hematopoietic transition, EHT）之間的關鍵紐帶。EHT是一種由血源性內皮細胞分化為HSPC的過程。
2.Cell Rep：科學家開發出一種或能源源不斷產生造血幹細胞的新方法近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自西班牙基因組調控中心和哥倫比亞大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種對稀缺、救命的造血幹細胞（HSC）擴增至關重要的特殊蛋白質。相關研究或能幫助科學家們開發出多種新方法來在人體內和體外繁殖大量這類幹細胞，目前這些
幹細胞是科學家們在多種醫療程序中使用的最大限制之一，包括治療血液癌症的療法到需要進行骨髓移植的
遺傳性血液疾病等。
獲得更多HSCs的方法之一就是擴大骨髓、循環血或臍帶血中存在的造血幹細胞的數量；第二種方法則是通過重編程其它血液幹細胞以便其能獲得一些典型的造血幹細胞自我更新的特性。研究者表示，這項研究中我們利用名為VIPER的算法識別出了能夠重編程其它血液幹細胞的特殊蛋白，在該算法確定的8個潛在候選者中，僅有一種名為BAZ2B的基因能夠明顯擴大臍帶血中造血幹細胞的數量。BAZ2B基因能夠通過重排血液幹細胞中的染色質，將血液
幹細胞重編程為HSC樣狀態，從而就能開啟此前無法進入的基因組的獨特區域，由此所產生的細胞就能成功被移植到免疫力低下的小鼠機體的骨髓中，從而更新組織的生長。
3.Cell Stem Cell詳解！揭示人造血幹細胞從潛伏狀態切換到激活狀態之謎在一項新的研究中，來自加拿大瑪嘉烈公主癌症中心、多倫多大學和安大略省癌症研究所等研究機構的研究人員通過觀察我們
遺傳物質中廣闊的、未知的區域，揭示了造血
幹細胞（HSC）如何能夠在我們的一生中產生新的血細胞。這些區域掌握著這些細胞中微妙生物學變化的重要線索。相關研究結果於2020年11月25日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「The Transition from Quiescent to Activated States in Human Hematopoietic Stem Cells Is Governed by Dynamic 3D Genome Reorganization」。論文通訊作者為瑪嘉烈公主癌症中心的Mathieu Lupien博士和John Dick博士。
圖片來自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.11.001。
這些研究人員探究了兩種不同的人類造血幹細胞，即經過幾個步驟才能發育成白細胞、紅細胞和血小板等不同類型的血細胞的未成熟細胞。他們研究了在人類骨髓中發現的長效造血幹細胞（long-term HSC）和短效造血幹細胞（short-term HSC）。他們希望繪製出具有持續自我更新能力的長效造血幹細胞的「休眠」狀態所涉及的細胞機制，相比之下，短效造血
幹細胞具有更易被激活和隨時被激活的能力，因而可以迅速轉變為各種血細胞。
這些研究人員發現這兩種類型的造血
幹細胞之間的三維染色質結構存在差異，這一點意義重大，這是因為染色質的排列或摺疊和成環方式影響著基因和基因組其他部分的表達和調控方式。
4.Science子刊：造血幹細胞移植免疫排斥的內在機制在白血病的治療中，化學療法和放射療法之後的造血
幹細胞移植通常會引起嚴重的不良炎症反應，尤其是在皮膚或腸道中，因為這些所謂的「屏障」器官更容易受到影響。到目前為止，其原因尚不清楚。由MedUni維也納皮膚科的Georg Stary和Johanna Strobl領導的研究小組現已鑑定出一種免疫機制。該結果現已發表在《Science Translational Medicine》雜誌上。
白血病是一種用於描述造血系統癌化的惡性疾病，其中白細胞前體不受控制地增殖。針對白血病的治療中，化學療法和放射療法用於破壞異常細胞，然後通過正常幹細胞移植來替代。在白血病中，健康骨髓幹細胞或造血
幹細胞的移植通常是患者康復的唯一希望。
5.兩篇Nature論文揭示促進造血幹細胞生長的突變會導致白血病和心血管疾病風險增加隨著人們年齡的增長，造血幹細胞（HSC）---產生血細胞和免疫細胞的成體
幹細胞---發生的某些基因突變最終會導致癌症或讓人易患心血管疾病。
如今，在兩項新的研究中，來自美國布羅德研究所、麻省總醫院、波士頓兒童醫院和達納-法伯癌症研究所的兩個研究團隊各自發現了一組
遺傳性基因變異，這些變異會增加造血
幹細胞在人的一生中積累這些基因突變的風險。這些突變會導致兩種與年齡相關的血液疾病---骨髓增生性
腫瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）和未定潛能克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）---之一。患有MPN的人有太多成熟的紅細胞、白細胞和血小板，這使得他們容易患白血病。CHIP導致造血
幹細胞過多，它會影響近10%的70歲以上的人，並增加一個人患癌症和心臟病的風險。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2。
這些研究結果顯示一些
遺傳基因變異會促進造血幹細胞的自我更新，從而可能導致造血
幹細胞池擴大。這增加了血細胞隨著時間的推移積累有害突變從而導致MPN或CHIP產生的風險。相關研究結果近期發表在兩篇Nature論文中，論文標題為分別為「Inherited myeloproliferative neoplasm risk affects haematopoietic stem cells」和「Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes」。
6.Stem Cell Rep：重磅！科學家在人類胚胎中發現超級造血幹細胞！其增殖能力是臍帶血中造血幹細胞的200-500倍！近日，一項刊登在國際雜誌Stem Cell Reports上的研究報告中，來自愛丁堡大學等機構的科學家們通過研究在人類胚胎中發現了一種具有超級潛能的造血幹細胞，在機體血液和免疫系統中發源形成的幹細胞俗稱為造血
幹細胞（HSCs，hematopoietic stem cells），其在開發治療血液癌症和免疫系統其它癌症的新型療法上具有重要的應用價值。
這項研究中，研究者從早期的人類胚胎中發現了特殊的造血幹細胞，當這些造血幹細胞剛開始形成時，其就要比臍帶血中的幹細胞更容易發生擴張；隨後研究人員對比了發育中的人類胚胎和臍帶血中的造血幹細胞在增殖產生更多造血幹細胞的水平和能力，結果發現，當移植到小鼠機體後，相比臍帶血中的造血幹細胞而言，胚胎中的造血幹細胞所產生的新型造血
幹細胞的水平是前者的200-500倍。
7.Science子刊：造血幹細胞移植後會出現腸道杯狀細胞數量下降臨床實踐表明，異體
幹細胞移植手術可導致結腸內壁保護性杯狀細胞的喪失，這可能會導致致命的後果。根據最近一項研究，事先補充這些細胞可以使症狀得到改善。
幹細胞移植後結腸細胞的大量損失會導致
細菌感染的發生，並且影響患者的預後。根據北海道大學研究人員在《Science Translational Medicine》雜誌上發表的最新研究，移植前注射杯狀細胞生長因子可以改善預後。
通過對小鼠的研究，研究者們發現同種異體造血幹細胞移植可以導致結腸內壁一種稱為杯狀細胞的上皮細胞顯著減少。科學家發現，移植後成熟杯狀細胞的減少導致它們形成的粘液層的破壞，最終導致
細菌入侵腸道組織。隨後，科學家在移植前六天給小鼠注射了杯狀細胞生長因子白介素25（IL-25）後，結腸中杯狀細胞的數量顯著增加。在注射IL-25的小鼠中，同種異體
幹細胞移植後能夠侵入腸道黏膜的
細菌明顯減少。
進一步的研究表明，另一種類型的結腸細胞會分泌一種名為Lypd8的抗微生物分子。他們還發現，Lypd8對於IL-25具有保護作用是必需的。 這些共同表明，杯狀細胞通過維持抗微生物分子所在的粘液層來抑制
細菌入侵。
8.Science子刊：揭示異基因造血幹細胞移植後存在HIV重新感染的脆弱窗口為了治療不同類型的血癌，一些HIV感染者需要接受異基因造血幹細胞移植。在這些移植過程中，這些患者的大部分免疫細胞會被消除。然後，來自健康供者的造血
幹細胞被用來替換患者受損的骨髓，恢復他們的免疫系統。
在一項新的研究中，來自德國、法國、西班牙、比利時、義大利、英國和荷蘭的研究人員收集了16例患者在進行異基因造血幹細胞移植前後的臨床、病毒學和
免疫學數據。他們觀察到，儘管存在HIV特異性T細胞的重新激活，但是在異基因造血
幹細胞移植後，T細胞重建不完全。一段時間的高免疫激活表明存在HIV病毒庫重新播種的「脆弱窗口（window of vulnerability）」。這些有價值的數據可能為幫助其他處於類似情況的人提供線索，更一般的是為治癒HIV感染提供線索。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Vulnerability to reservoir reseeding due to high immune activation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in individuals with HIV-1」。
HIV(黃色)感染的T細胞(紅色)的掃描電鏡圖像，圖片來自NIAID。
論文第一作者Johanna Eberhard博士說，「在異基因造血
幹細胞移植後的最初幾周裡，供者細胞和患者細胞仍然共同存在，CD4+ T細胞（輔助性T細胞）被強烈激活。這種激活可能會促進HIV病毒重新激活，並且在不斷擴大的CD4+ 供者T細胞中重新播種。」
9.Cell Stem Cell：新型臍帶血幹細胞移植策略或有望改善血液癌症患者的治療日前，一項刊登在國際雜誌Cell Stem Cell上的研究報告中，來自英國倫敦大學學院等機構的科學家們通過研究開發了一種新方法，其能使臍帶中的血液幹細胞變得更加適合進行移植，相關研究發現或能改善成年人和兒童多種血液疾病的治療。造血
幹細胞（HSCs，haematopoietic stem cells）能夠產生每一種血細胞，包括紅細胞、白細胞和血小板等，同時其還主要負責維持機體一生中血液的產生。
這項研究中，研究人員重點關注一種名為NOV/CCN3的蛋白質，正常情況下其在血液中的水平較低，該蛋白能被用來快速增加單一臍帶血單元中的造血幹細胞數量（用作移植），相關研究結果或能為所有年齡段患者的治療提供一定的思路和希望。研究者Rajeev Gupta表示，試圖增加臍帶血中造血幹細胞的實際數量既昂貴又具有挑戰性，並不是臍帶血單元中存在的所有造血幹細胞都能進行移植，這就表明，臍帶血單元或具有未被開發的移植潛力。這項研究中，研究人員開發了一種可替換的方法來增加造血
幹細胞的功能（而不是數量），從而增加臍帶血單元進行移植的能力。
此前研究人員發現，名為NOV的調節性蛋白對於人類造血幹細胞的正常功能非常必要，因此他們就想知道是否高度純化的NOV能被用來操控臍帶血造血幹細胞使其更加適合進行移植；在實驗室中利用細胞培養物和小鼠模型進行研究，研究人員發現，暴露於NOV的臍帶血單元相比常規樣本而言能表現出更加可用於移植的特性，實際上，樣本中功能性造血
幹細胞的頻率增加了6倍，令人驚訝的是，這些效果只需要暴露8小時就能達到。
10.Blood：揭秘壓力影響機體骨髓造血功能的分子機理造血作用（血細胞生成，Hematopoiesis）會受到生物性壓力的影響，比如感染、炎症和特定藥物等，近日，一項刊登在國際雜誌Blood上的研究報告中，來自東京醫科牙科大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種新型的細胞表面標誌物，其能幫助準確分析造血過程對生物性壓力的反應。
造血作用包括三種類型血細胞的生成，即紅細胞、白細胞和血小板，其是一種骨髓內外對疾病過程反應的動態過程，而骨髓則是血細胞生成的場所；此前科學家們對造血研究主要依賴於蛋白質Sca-1，Sca-1會被造血
幹細胞和早期造血祖細胞所表達，這兩種細胞都是常見的三種類型血細胞的祖細胞，儘管針對每種血細胞的大多數晚期祖細胞並不會表達Sca-1，但最近研究越來越多地發現，這些細胞會在生物壓力的情況下開始再次表達Sca-1，從而就會降低基於Sca-1表達的造血分析的可靠性。
文章通訊作者Toshiaki Ohteki表示，準確分析造血作用對於理解多種疾病的病理學進展和特徵至關重要，本文研究的目標就是識別一種可靠的標誌物，從而用來研究機體應對壓力狀況的造血反應；文章中，研究者將一種細菌毒素注射到小鼠體內來誘導系統性的細菌感染，同時檢測到Sca-1陽性的造血祖細胞水平的升高，這就表明，Sca-1陰性的細胞會開始表達該蛋白從而來應對感染，為了識別出Sca-1的優秀標誌物，研究人員對180種細胞表面蛋白進行了篩選，最終發現CD86蛋白能作為一種新型的候選標誌物，相比Sca-1而言，在系統性
細菌感染的背景下，CD86的表達並不會明顯增加，這就證實了在壓力狀況下有效區分早期和晚期造血
幹細胞的潛力。（生物谷 Bioon.com）