來源：NEJM醫學前沿
很多在新冠疫情暴發早期被寄予厚望的藥物，儘管有一些病例系列研究甚至小規模臨床試驗的支持，但絕大多數都未能經得起設計嚴謹的高質量大規模臨床試驗考驗。
北京時間昨日凌晨發表在《新英格蘭醫學雜誌》的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗報告，則又宣告了託珠單抗對住院Covid-19患者缺乏療效。值得注意的是，在今年4月和8月，分別有臨床（Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab）和基礎研究（Single-cell analysis of two severe COVID-19 patients reveals a monocyte-associated and tocilizumab-responding cytokine storm）發表，從不同角度探討了妥珠單抗的有效性。這些研究結果再次強調了高質量隨機對照臨床試驗評估療效的金標準地位。
《NEJM醫學前沿》邀請了鄭州大學第一附屬醫院腫瘤中心/生物治療中心張毅教授和趙璇醫生解讀這篇論文。他們曾經戰鬥在抗擊新冠疫情一線並在治療細胞因子釋放症候群（CRS）中積累了豐富的託珠單抗使用經驗。
嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎，在全球範圍內廣泛傳播，嚴重影響了人類健康和生活。隨著確診病例的不斷增長，越來越多的研究表明細胞因子釋放症候群（CRS）是重症Covid-19患者不良預後的重要特徵，特別是血清白介素6（IL-6）在此過程中起到關鍵的作用。病毒感染並活化單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，使其釋放IL-6及其他炎症性細胞因子，IL-6通過JAK和STAT3信號通路介導了體內免疫細胞、內皮細胞等產生多重效應，促進CRS的發生。
嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞治療血液系統惡性腫瘤中，由於CAR-T細胞特異性靶向腫瘤細胞，繼而激活機體複雜的免疫反應。大部分患者在接受細胞輸注後會出現以IL-6升高為主的CRS，託珠單抗（IL-6受體單克隆抗體）能夠有效降低患者血清IL-6水平、緩解患者的不良反應，同時具有副作用小等特點，2017年美國食品藥品管理局已批准託珠單抗用於治療CAR-T細胞治療產生的CRS。
重症及危重症Covid-19患者出現的以IL-6為主的細胞因子顯著升高的CRS與上述類似。早期一些小規模臨床研究報導，對上述患者給予託珠單抗治療後，出現了臨床症狀的快速緩解，並且安全、無明顯不良反應。基於此，國家衛健委在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）中增加了「託珠單抗用於治療IL-6水平升高的雙肺廣泛病變者及重型患者」。之後不斷有臨床研究的報導證明託珠單抗治療重症及危重Covid-19是安全有效的，但我們仍然缺乏大型隨機雙盲試驗的驗證。
2020年10月22日在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗報導，託珠單抗對於中度Covid-19住院患者預防插管或死亡無效（DOI: 10.1056/NEJMoa2028836）。
本研究在2020年4月20日至6月15日間，共入組243名19-85歲的SARS-CoV-2感染患者，其至少符合以下兩個條件：入組前72小時內有發熱（體溫>38℃），肺部感染或者需要氧氣支持治療以維持氧飽和度大於92%。同時至少滿足以下條件之一：C反應蛋白>50 mg/L，鐵蛋白>500 ng/mL，D-二聚體>1000 ng/mL，或乳酸脫氫酶>250 U/L。排除標準包括：患者的吸氧量大於10 L/min，近期使用過生物製劑或小分子免疫抑制劑治療，正在接受其他免疫抑制治療並且研究者認為其具有感染的高風險等。
患者隨機按照2:1的比例分為標準治療加單劑量的託珠單抗治療組（161人）或標準治療加安慰劑治療組（81人），託珠單抗的劑量為8 mg/kg靜脈輸注，總劑量不超過800 mg。部分患者接受了瑞德西韋作為伴隨用藥，沒有患者接受地塞米松治療。抗病毒、羥氯喹及糖皮質激素都是可以使用的伴隨治療。
入組的243名患者中，有141（58%）名男性，102（42%）名女性，平均年齡59.8歲（範圍，21.7-85.4歲），45%的患者為西班牙裔或拉丁裔。託珠單抗組和安慰劑組比較，插管或死亡的風險比（HR）為0.83（95% CI，0.38-1.81；P=0.64），疾病惡化的風險比是1.11（95% CI，0.59-2.10；P=0.73）。在第14天，18.0%的託珠單抗組患者和14.9%的安慰劑組患者出現了病情惡化。患者終止氧氣支持治療的時間，在託珠單抗組為5.0天（95% CI，3.8-7.6），安慰劑組為4.9天（95% CI，3.8-7.8；P=0.69）。第14天，24.6%的託珠單抗組患者和21.2%的安慰劑組患者仍然需要接受氧氣支持治療。
另外，本研究還發現年齡超過65歲的患者病情進展至插管或死亡的風險高於年輕患者組；血清IL-6在基線水平超過40 pg/mL的患者病情較IL-6低水平的患者更容易惡化。託珠單抗治療未出現新的安全性問題，託珠單抗組患者有22人出現中性粒細胞減少，安慰劑組只有1人出現（P=0.002），但託珠單抗組患者嚴重感染的機率減少（8.1% vs. 17.3%；P=0.03）。
在本研究中託珠單抗對預防中度Covid-19患者插管或死亡、控制疾病惡化、脫氧的時間等沒有效果，但是研究者也指出，由於用於療效對比因素的風險比置信區間過大，所以也不能排除託珠單抗在部分患者存在獲益或無效。託珠單抗在本研究中無效的原因，一方面可能是因為患者IL-6和其他炎症因子的升高是機體對感染的一種反應，就像感染性心內膜炎、敗血症及其他感染，而不是由於炎症的持續自我放大效應。另一方面可能是選擇的患者群體與能夠於IL-6受體阻斷治療獲益的患者產生了偏倚。
在我們既往進行的CD19-CAR-T細胞治療急性B淋巴細胞白血病的過程中，大部分患者都會出現不同程度的CRS，主要是由於CAR-T細胞在體內活化擴增，產生的細胞因子促進了巨噬細胞、內皮細胞的活化從而進一步釋放細胞因子，活化T細胞及其他免疫細胞，形成了炎症級聯放大的環路。雖然都是IL-6為主的細胞因子升高，但是其在Covid-19患者的升高起因是病毒感染，可能從機制上與CAR-T治療的CRS有所區別，因此造成託珠單抗的療效欠佳。
在大部分報導託珠單抗治療有效的臨床研究中，研究對象往往選擇重症及危重Covid-19患者，並且對患者IL-6的水平有一定要求及監測。在我們此前的研究中發現重症及危重症患者血清IL-6的水平顯著高於輕症或普通型患者，因此重症及危重患者使用託珠單抗的療效可能會與輕症或普通型患者產生差異。而本研究選取中度Covid-19患者，且標準治療方案中的瑞德西韋等混雜因素也可能對最終結論產生影響。
本研究是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究的對象是未行插管治療的住院患者。本研究的結論對我們治療此類患者提供了重要參考，為託珠單抗在Covid-19臨床治療適應症的選擇上提供了重要依據
（參考文獻略）
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