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新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染已呈現全球爆發，新冠病毒感染引起的疾病（COVID 19）確診病例仍在持續增長，給公共衛生體系和人類健康帶來嚴重威脅。新冠肺炎主要臨床症狀有發熱、乏力、咳嗽等，重症患者還可出現急性呼吸窘迫症候群以及多器官衰竭等嚴重表現。
目前新冠肺炎治療仍缺少特效藥物。儘管目前已有平板細胞、類器官和動物模型研究新冠病毒，但這些模型在不同程度上仍有一定局限，尚缺少器官特異性組織界面和人體免疫細胞等器官微環境重要因素。因此，建立能有效反映人體對新冠病毒感染響應的人源性感染模型，對於加快新冠病毒致病機理研究和藥物研發進程等具有重要意義。
中國科學院大連化學物理研究所秦建華團隊和合作者利用器官晶片技術，建立了一種基於組織水平的新冠病毒感染模型，模擬了新冠病毒感染導致的肺組織屏障損傷，免疫細胞粘附，炎症因子釋放和肺微血管內皮細胞損傷等一系列病理生理改變。
該研究發表於《Advanced Science》上，題目為「Biomimetic Human Disease Model of SARS‐CoV‐2‐Induced Lung Injury and Immune Responses on Organ Chip System」，張敏、王鵬、羅榮華、王亞清為文章共同第一作者，秦建華和鄭永唐為共同通訊作者。研究發現新冠病毒感染導致人體複雜多細胞參與介導的病原-宿主相互作用和組織器官病理反應。
器官晶片是一種新型微流控三維細胞培養裝置，它將工程學策略與細胞生物學方法相結合，可在體外構建多種組織器官模型，模擬人體組織器官的一些關鍵功能。本研究中，研究人員從人體內的肺泡結構和功能特點出發，設計建立了一種仿生的肺泡多層晶片模擬裝置，通過在肺泡側和血管側的微腔內進行多種細胞的動態3D共培養，模擬包含多種人體肺組織細胞、人外周血免疫細胞、血流樣機械流體、細胞基質和組織界面等因素的肺泡-毛細血管屏障及肺組織微環境，後續作者利用該晶片模型在昆明動物所P3實驗室進行了新冠病毒攻毒試驗。
感染SARS-CoV-2的人類肺泡晶片的示意圖
A）體內3D人肺泡毛細血管屏障的插圖 B）仿生人類肺泡晶片的配置 C）使用不同方法分析人類肺泡晶片對SARS-CoV-2的反應
實驗中經過鑑定，人肺泡上皮細胞表達ACE2受體，當晶片肺泡側的上皮細胞暴露於病毒顆粒後，在肺泡上皮細胞內可見大量病毒複製，並出現肺微血管內皮細胞的細胞間連接蛋白表達下降，肺泡組織屏障完整性受損等改變。
轉錄組分析發現，SARS-CoV-2感染可分別激活肺泡上皮細胞中I型幹擾素通路和血管內皮細胞中JAK-STAT通路等，提示病毒感染可激活兩種細胞產生不同響應。研究發現，人肺泡上皮細胞是病毒複製的主要場所，具有更強的病毒易感性，而人肺微血管內皮細胞中病毒載量較低，這提示新冠病毒可能通過感染肺泡上皮細胞後間接作用於血管內皮細胞引起系列改變。
此外，研究還證實，病毒感染可促進人外周血免疫細胞與血管內皮細胞粘附增加，並釋放出大量的炎症因子（如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α），意味著新冠病毒感染可能通過激活人體免疫細胞釋放大量的炎症因子，進一步誘發人肺微血管內皮的損傷。這些變化與新冠肺炎的臨床表現高度關聯，也反映了新冠病毒感染導致的由多細胞介導參與的複雜病理生理過程。在此基礎上，研究者還測試了潛在抗病毒化合物的藥效，驗證了該晶片模型體系用於快速藥物評價的可行性。
總之， 這種在晶片上構建的新冠病毒感染模型可在很大程度上反映新冠肺炎的肺組織損傷和炎症反應等主要病理生理特徵，並可得到現有體外模型難以獲得的動態生物學信息。與複雜動物模型相比，具有建模時間短、消耗低和人源性等特點，顯示了該模型系統在開展病毒致病機理、病毒傳播和快速藥物測試等方面的重要應用潛力。
這也是自新冠疫情爆發以來，利用器官晶片和活病毒開展新冠病毒感染研究的首次報導。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202002928
投稿人：
大連醫科大學張鴿
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