15條「癲癇診療新動向​」,​快來了解吧

2020-12-01 澎湃新聞

原創 小布 醫學界神經病學頻道

癲癇診療的探索,腳步從未停止,大家要有戰勝癲癇的信心。

在去年的第二十二次全國神經病學學術會議上,來自四川大學華西醫院的周東教授向大會介紹了這一年來癲癇診療領域的新動向,獲得了廣泛關注。

周東教授從癲癇的基礎研究開始,逐漸延伸到癲癇的藥物治療、手術治療以及新型治療方法的研究進展。

01

齒狀回苔蘚細胞控制癲癇發作及認知

來自史丹福大學的研究團隊[1]利用光遺傳學、電生理學和行為學方法的組合,研究了苔蘚細胞(MCs)如何參與顳葉癲癇發作及認知障礙。

研究人員發現,激活MCs不僅能夠阻止顳葉癲癇小鼠模型中的驚厥性癲癇發作,而且可以延緩空間記憶下降。

該研究成果提示,激活MCs未來可能是顳葉癲癇外科手術的替代治療方法。

02

ICK基因突變導致青少年肌陣攣

《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項研究發現[2],腸細胞激酶(ICK)基因雜合突變在7%的青少年肌陣攣(JME)患者中存在,ICK基因突變可能是通過影響細胞有絲分裂、周期退出、成神經細胞遷移等,產生腦電圖多棘慢波,從而導致JME的發生。

不過周東教授指出:

目前在他的團隊隨訪的100多例JME患者中尚未發現ICK基因突變的存在,這可能是因為ICK基因突變在亞洲人群中發生率較低。

03

父母基因嵌合與「De Novo」癲癇腦病

理論上,新發(De Novo)突變的癲癇腦病患兒父母生育第二胎患病風險為1%。然而這一數據在很大程度上被低估了,實際上的患病風險可能高達50%。

Myers等[3]利用單分子分子反轉探針技術,檢測到12例患兒父母一方中的低水平嵌合突變,該突變與患兒攜帶的「De Novo」突變一致。在這12例患兒父母生育的第二胎中,6例發生與先證者遺傳突變及臨床表型一致的癲癇腦病(50%)。

因此,需要謹慎評估「De Novo」癲癇腦病患兒父母生育二胎的患病風險。

04

GABRB3突變導致不同癲癇症候群表型的機制

目前已發現GABRB3的400餘種突變,現認為其突變可導致多種表型的兒科癲癇症候群,但具體機制尚不清楚。

研究人員[4]以兩種與GABAA受體β3亞基相關的新發突變GABRB3(N328D)和GABRB3(E357K)為例,發現雖然兩者導致的表型嚴重程度不同,但均可導致正常γ2亞基突觸表面表達量下降,兩者表型嚴重程度的不同可能和β3亞基穩定性不同有關。

該研究揭示了β3亞基突變致病的新機制,為其不同突變導致臨床表型差異的機制提供了重要依據。

05

癲癇初始治療預後調查

一項縱向隊列研究[5]旨在評估新發和初治癲癇患者的長期治療效果,該研究納入了1795名新診斷癲癇的患者,觀察隨訪30年(1982-2012年)。

隨訪結果顯示:在接受了多種抗癲癇藥物治療後,仍有36.2%的患者癲癇發作尚未控制。初始藥物未控制的癲癇患者使用後續單藥治療的失敗風險增加1.73倍,而早期聯合用藥的療效明顯優於單藥治療。

06

藥物劑量達標後的AEDs治療

周東教授介紹了他們團隊發表的一項單中心回顧性隊列研究[6],該研究共納入502例單藥治療失敗且藥物劑量≥50%規定每日劑量(DDD)的患者,平均隨訪32個月,旨在比較聯合治療、單藥替代治療以及增加劑量的療效差異。

隨訪結果顯示,聯合治療組癲癇控制率顯著高於單藥替代治療組及增加劑量組,而聯合治療較多使用廣譜AEDs。

07

有生育能力的女性的用藥選擇

一項基於EURAP國際登記的多中心前瞻性隊列研究[7]納入了7355例暴露於AED單藥治療下的妊娠患者,通過觀察隨訪比較了8種不同抗癲癇藥物(AEDs)的主要先天畸形風險。

研究結果顯示:

與325mg/d拉莫三嗪(LTG)相比,任何劑量的卡馬西平(CBZ)和丙戊酸鹽(VPA)的主要先天畸形風險均顯著增加。而與250-4000mg/d左乙拉西坦(LEV)相比,即使<650mg/d劑量的VPA也增加畸形風險。

因此,應避免使用VPA治療有生育能力的女性癲癇患者。

08

2018AAN/AES癲癇藥物治療指南更新

2018年美國神經病學學會(AAN)和美國癲癇學會(AES)對癲癇藥物治療指南進行了更新[8]。

新指南指出:

數種第二代AEDs對於新發的局灶性癲癇療效是肯定的。

第二代AEDs對全面強直陣攣發作、青少年肌陣攣、青少年失神癲癇的療效,以及第三代AEDs對新發癲癇的療效,仍缺乏充分證據。

對於耐藥性癲癇,A級推薦包括普瑞巴林、吡侖帕納、氨己烯酸(非一線)添加治療成人耐藥局灶性癲癇,以及盧非醯胺添加治療Lennox-Gastaut症候群(LGS)。

09

癲癇合併認知障礙

來自復旦大學中山醫院的研究[9]通過動物實驗發現,標記的囊狀乙醯膽鹼轉運體(VAT)是癲癇相關記憶缺陷在中樞膽鹼能通路中潛在的分子影像學標誌物。

同年,首都醫科大學天壇醫院的張建國教授團隊研究發現[10],毛果芸香鹼誘導的慢性顳葉癲癇(TLE)大鼠存在海馬結構損傷和海馬功能網格連接降低,並與其空間、物體和情景記憶障礙相關。

10

心因性非癇性發作(PNES)

周東教授團隊利用國際抗癲癇聯合會(ILAE)-心因性非癇性發作(PNES)協作組問卷,調查了中國PNES的診斷和治療情況。

調查結果顯示[11]

受訪醫生中61.8%知道如何診斷PNES,16.7%知道如何治療PNES,僅3.9%表示會在實踐中提供相應治療。而PNES患者在尋求醫療服務中的阻礙來源於:公眾對PNES缺乏了解,患者受教育程度低,醫務人員對PNES了解不足。

因此,對社會、患者自身以及醫務人員的相關教育至關重要。

11

手術治療

2018年的一項調查研究結果顯示,手術治療已成為難治性癲癇的重要治療手段,術前評估及手術類型正在迅速發展,癲癇手術主要集中在中國大城市的三級癲癇中心開展。

12

射頻熱凝治療

立體腦電掃描術(SEEG)引導下的射頻熱凝術(RF-TC)具有創傷小、安全、有效的優點[12],適用於室管膜下灰質異位症、位於功能區的局灶性皮層發育不良、下丘腦錯構瘤和海馬硬化等。

13

立體定向放療術(SRS)

2018年發表的一項隨機多中心單盲對照試驗[13],比較了立體定向放療術(SRS)與前顳葉切除(ALT)治療單側顳葉內側癲癇的療效。該研究納入58名單側顳葉內側癲癇患者,其中31例接受SRS,27例接受ATL,隨訪3年。

研究結果顯示:

52%接受SRS及78%接受ATL的患者術後無發作,而36%接受SRS及57%接受ATL的患者術後出現言語記憶惡化。

因此,ATL相較於SRS對癲癇發作控制更好,不過SRS可能是有效的顳葉內側癲癇的替代治療方法。

14

神經調控治療

來自首都醫科大學玄武醫院的研究團隊[14],首次闡明了丘腦前核深部刺激控制癲癇發作活動的機制。

丘腦前核的深部刺激導致與之相互連接的區域海馬中的異常神經活動減少並去同步化,這表明丘腦前核深部刺激可能是這些患者有希望的治療方法,能夠幫助更精準地選擇刺激靶點和適宜的患者。

15

大麻二酚添加治療LG症候群

2018年《柳葉刀》雜誌上發表了一項全球24個中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期試驗[15],該研究納入了171例Lennox-Gastaut症候群(LGS)患者,旨在評估大麻二酚添加治療LGS的療效和安全性。

研究結果顯示,使用大麻二酚(每天20mg/kg)添加治療顯著降低LGS患者癲癇發作的頻率,尤其是跌倒發作(43.9% VS 對照組21.8%)。而安全性方面,大麻二酚具有良好的耐受性。

周東教授最後總結說:

儘管癲癇診療領域在發病機制、治療方法等方面取得了一定進展,但是對於癲癇的臨床診療還遠遠不夠,需要不斷深入研究和探索。

參考文獻

[1]Bui AD, Nguyen TM, Limouse C, et al. Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory. Science (New York, NY). 2018;359(6377):787-790.

[2]Bailey JN, de Nijs L, Bai D, et al. Variant Intestinal-Cell Kinase in Juvenile Myoclonic Epilepsy. The New England journal of medicine. 2018;378(11):1018-1028.

[3]Myers CT, Hollingsworth G, Muir AM, et al. Parental Mosaicism in "De Novo" Epileptic Encephalopathies. The New England journal of medicine. 2018;378(17):1646-1648.

[4]Shi YW, Zhang Q, Cai K, et al. Synaptic clustering differences due to different GABRB3 mutations cause variable epilepsy syndromes. Brain : a journal of neurology. 2019.

[5]Chen Z, Brodie MJ, Liew D, Kwan P. Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA neurology. 2018;75(3):279-286.

[6]Chi X, Li R, Hao X, et al. Response to treatment schedules after the first antiepileptic drug failed. Epilepsia. 2018;59(11):2118-2124.

[7]Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. The Lancet Neurology. 2018;17(6):530-538.

[8]Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2018;91(2):82-90.

[9]Wu XQ, Zhao YN, Ding J, et al. Decreased vesicular acetylcholine transporter related to memory deficits in epilepsy: A [(18) F] VAT positron emission tomography brain imaging study. Epilepsia. 2018;59(9):1655-1666.

[10]Jiang Y, Han CL, Liu HG, et al. Abnormal hippocampal functional network and related memory impairment in pilocarpine-treated rats. Epilepsia. 2018;59(9):1785-1795.

[11]Tong X, An D, Reuber M, Zhang Q, Zhou D. Diagnostic and treatment services for patients with Psychogenic Nonepileptic Seizures (PNES): A survey of health professionals in urban China. Seizure. 2018;56:78-87.

[12]Wei PH, An Y, Fan XT, et al. Stereoelectroencephalography-Guided Radiofrequency Thermocoagulation for Hypothalamic Hamartomas: Preliminary Evidence. World neurosurgery. 2018;114:e1073-e1078.

[13]Barbaro NM, Quigg M, Ward MM, et al. Radiosurgery versus open surgery for mesial temporal lobe epilepsy: The randomized, controlled ROSE trial. Epilepsia. 2018;59(6):1198-1207.

[14]Yu T, Wang X, Li Y, et al. High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans. Brain : a journal of neurology. 2018;141(9):2631-2643.

[15]Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England). 2018;391(10125):1085-1096.

專家簡介

周東教授

四川大學華西醫院神經內科主任,教授,博士生導師,現任中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組組長、中國抗癲癇協會副會長、中國醫師協會神經內科分會副會長、國際抗癲癇聯盟(ILAE)內科治療委員會聯合主席;《癲癇雜誌》主編、《Acta Epilepsy》主編、《Epilepsy Research》編委、《Seizure-European Journal of Epilepsy》編委等職務。主持多項自然科學基金,累計發表論文200餘篇,其中SCI論文100餘篇。

本文首發:醫學界神經病學頻道

講者:四川大學華西醫院 周東教授 整理:小布

原標題:《15條「癲癇診療新動向​」,​快來了解吧!》

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