關於D-二聚體,你知道或不知道的兩三事

D-二聚體是血栓形成非常敏感的指標，想必各位臨床同道都非常熟悉。本文就來帶給大家D-二聚體的兩三事，說不定就能發現熟人生疏的一面。

作者：費金韜, 鄭博 北京大學第一醫院

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D-二聚體：從哪裡來？

D-二聚體的形成需要三種酶的通力協作：凝血酶、XIII因子與纖溶酶。

纖維蛋白原是一種由中間的E片段與兩側2個D片段組成的對稱分子，在經過熟悉的凝血級聯反應生成凝血酶後，纖維蛋白原在凝血酶的作用下失去兩小段短肽從而形成纖維蛋白單體，之後纖維蛋白單體的D之間非共價結合而「手拉手」地形成長鏈。但這種結構的穩定性差強人意，因此需要XIII因子使D與D之間共價交聯形成而形成穩定的長鏈。血栓的形成會激活纖溶系統，纖溶酶可以將纖維蛋白長鏈進行切割，最終可以形成多種片段，其中最簡單的D-D結構就是我們所說的D-二聚體。D-二聚體是纖維蛋白降解產物（FDP）最簡單的形式。

由於D-二聚體的形成需要以上條件，因此不管是否出現了臨床可以檢驗到的血栓，升高一定代表著有凝血出現；而FDP可以由纖維蛋白原直接降解而成，不一定有凝血活躍。比如原發性纖溶亢進中，大量纖維蛋白原在凝血之前便被破壞，因此FDP會明顯升高而D-二聚體不一定明顯升高。

圖1  D-二聚體形成過程

D-二聚體：如何檢測？

目前主流的D-二聚體檢驗方法主要有三種：全血凝集法、酶聯免疫吸附（ELISA）&酶聯免疫螢光（ELFA）、乳膠凝集免疫比濁法。

全血凝集法直接使用全血作為標本，使用一種能同時結合紅細胞表面抗原與D-二聚體的抗體，如果患者全血樣本中D-二聚體升高則可以觀察到血凝。這種方法檢驗速度快，特異性強，但只能給出陽性或陰性，無法定量判斷D-二聚體的濃度。而且，這種方法易受觀察者的主觀影響，敏感性較低，現在應用不多，除非在其他方法不可及時才考慮使用。

ELISA或ELFA利用2種單克隆抗體來捕捉並標記D-二聚體，可以實現定量分析。ELISA法耗時長，需要人為操作，但由於可以識別輕微的D-二聚體升高而被視為「金標準」。ELFA法耗時較短，可以全自動檢測，敏感性、特異性目前認為與ELISA類似。

乳膠凝集法使用包被了D-二聚體抗體的乳膠顆粒，如果樣本中存在較多D-二聚體，則會形成大顆粒，隨後使用分光光度計測量樣本的光透過率，從而定量給出D-二聚體的濃度。這種方法檢測更快，敏感性與特異性同樣與「金標準」ELISA相似。

需要注意的是，不同方法或相同方法不同試劑所得出的D-二聚體濃度不能互相比較，而且參考範圍差異也較大。另外，D-二聚體的濃度存在兩種表示方法，分別為纖維蛋白原當量（fibrinogen equivalent units, FEU）與D-二聚體單位（D-dimer units, DDU）。由於纖維蛋白原質量約為D-二聚體的1.75倍，因此FEU的數值約為DDU的1.75倍。各位之後可以關注一下自己醫院的化驗單。

圖2  D-二聚體的三種檢測方法，從左到右依次為全血凝集、ELISA或ELFA、乳膠凝集法

表1  各種檢測方法的對比

D-二聚體：幹擾檢測的因素

由於類風溼因子（RF）可以與檢驗試劑中的D-二聚體抗體結合，因此，RF升高的患者可能出現D-二聚體無意義升高。

在一些存在嗜異性抗體的患者中，也可能會因為不恰當的抗原抗體結合使得D-二聚體檢驗值假性升高，這時使用特殊的阻斷試劑可以糾正檢驗結果。嗜異性抗體會對很多利用抗原抗體結合進行檢驗的指標造成嚴重影響，此前一個著名案例是美國有女性因為假性β-HCG增高而誤診為滋養細胞疾病並接受治療，最後獲賠1600萬美元。先前在其他利用抗原抗體反應的檢驗中出現過異常結果的患者，或先前使用過單克隆抗體的患者，更可能出現這種幹擾。

另外，嚴重的高脂血症、溶血及樣本冷凍都可能會對D-二聚體檢驗結果產生影響。

D-二聚體：時間點

D-二聚體在血栓生成約2小時後可以檢測到升高，因此較少出現因為時間窗問題而尚未升高的情況。D-二聚體的清除主要經過腎與網狀內皮系統，體內半衰期約6~8小時，不過，D-二聚體轉陰的時間與血栓清除的關係更大，與自己本身的半衰期反而關係不大。

D-二聚體：哪些情況時會升高？

表2  可導致D-二聚體升高的疾病或生理狀態

1. 靜脈血栓栓塞症

靜脈血栓栓塞症（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）與肺栓塞（PE），是最常使用D-二聚體進行除外的疾病。根據2014年ESC指南以及我國今年發布的指南，對於血流動力學穩定的可疑肺栓塞患者，如果臨床評估可能性不高，D-二聚體又是陰性，就可以不進行進一步處理。而在高度懷疑肺栓塞的患者或血流動力學不穩定的疑似肺栓塞患者中，D-二聚體意義不大，可以直接進行CTPA或超聲心動圖檢查。

圖3  2014年ESC的急性肺栓塞指南

圖4  2018年中國肺血栓栓塞症診治與預防指南

由於靜脈血栓具有復發傾向，因此在初次發現後持續抗凝十分重要。根據目前的指南，推薦抗凝時間至少為3個月。不過目前研究認為，D-二聚體持續陽性會大大增加再發栓塞的機會，是復發最重要的預測因素之一，需儘可能延長抗凝時間。 

2. 急性心肌梗死

儘管在急性心肌梗死患者中可以觀察到D-二聚體升高，但目前的研究認為，D-二聚體在急性心肌梗死診斷中的敏感性與特異性均不滿意，並不像在靜脈血栓栓塞中能用來進行除外。

另外，D-二聚體與心肌梗死患者預後的關係目前也存在矛盾，並不能指導治療。因此，D-二聚體在心肌梗死中的意義很有限。

3. 瀰漫性血管內凝血

瀰漫性血管內凝血（DIC）導致D-二聚體升高很好理解，根據其發病機制也可以想見D-二聚體在除外DIC時作用很大。事實上，D-二聚體正常確實可以除外DIC。但在D-二聚體升高時，並不能直接診斷為DIC，還需要參考臨床及血小板、其他凝血指標進行評分。

圖5  2017年中國DIC專家共識

4. 主動脈夾層

主動脈夾層患者的D-二聚體往往一開始就很高。在主動脈夾層臨床評估可能性不高的患者中，D-二聚體可以做到98%的敏感率，因此，對於低危患者的排除有很大作用。但對於主動脈夾層臨床評估可能性大的患者來說，D-二聚體的敏感性反而會下降，因此，對於高度懷疑的患者，影像學檢查必不可少。

圖6  2014年ESC主動脈疾病指南

另外，與急性冠脈症候群（ACS）類似，也有急性主動脈症候群的說法，包括主動脈夾層、壁間血腫、穿透性潰瘍。後兩者並不能用D-二聚體排除。

5. 房顫

即使沒有可探測的血栓形成，房顫患者也會出現D-二聚體升高，而隨著抗凝治療或轉復竇性心律，可以觀察到D-二聚體的下降，這可能與房顫導致的微血栓形成有關。

既往有人研究了D-二聚體與房顫患者出現卒中之間的關係，發現儘管D-二聚體濃度與卒中風險相關，但影響較小，加入現有的風險評估模型也並不能改善預測準確率。

6. 溶栓治療中的D-二聚體

有觀點認為，在血栓溶解的過程中，D-二聚體有先上升後下降的變化趨勢。如果患者D-二聚體持續上升，可能存在新發血栓或溶栓進行中；如果患者D-二聚體變化不大，則可能為陳舊機化的血栓。

7. 感染

在之前的一些研究中，感染被認為是急診室D-二聚體升高的最主要原因。感染中的炎症反應可以激活凝血系統，既可以導致無症狀的D-二聚體升高，也可以使臨床觀察到的血栓風險升高。尤其是在膿毒症的患者中，幾乎所有患者的D-二聚體均會升高，D-二聚體的水平與膿毒症患者預後明確相關。

8. 惡性腫瘤

在排除了其他不明原因的D-二聚體升高後，一定要警惕惡性腫瘤。正常人存在一定數量的D-二聚體，提示著體內無時無刻不在發生的損傷和修復；而惡性腫瘤根據所處的狀態不同，損傷和修復較正常人更頻繁，因此導致了D-二聚體不同程度的升高，也就導致了惡性腫瘤患者中很難使用D-二聚體來除外血栓。

值得注意的是，惡性腫瘤患者發生血栓的風險較正常人明顯升高，血栓事件是惡性腫瘤患者的第二大死因。

9. 特殊人群中的D-二聚體

腎功能不全的患者D-二聚體會上升。此前的研究認為，在eGFR＜30 mL/min的情況下，基本沒有患者的D-二聚體可以保持正常；而在30~60 mL/min之間的患者，也有很高比例的D-二聚體升高。

老年人D-二聚體本身偏高，可能會誤認為是病理性的D-二聚體升高。一般成人界值為500 ng/mL時（FEU），＞50歲者可用年齡×10作為界值，或＞60歲時直接採用750 ng/mL的統一界值。

正常妊娠期間D-二聚體也會升高，有研究得出的參考上限是286 ng DDU/mL（早孕期）、457 ng DDU/mL（中孕期）和644 ng DDU/mL（晚孕期）。在妊娠期間，很難使用D-二聚體來判斷血栓形成，在妊娠期肺栓塞診斷相關的指南中也並沒有提到D-二聚體，更多強調的是超聲等影像學檢查。

術後患者的D-二聚體也會升高。有人曾做過研究，約在術後1周D-二聚體水平達到高峰，每天衰退5%~10％，持續時間可長達1個月。

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