跨越胚胎和成年兩個時期、涵蓋八大系統、建立70多萬個單細胞的轉錄組資料庫、鑑定人體100餘種細胞大類和800餘種細胞亞類……近日，世界首個人類細胞圖譜在浙大繪製成功了。北京時間3月26日，國際頂級期刊《自然》在線刊登了浙江大學醫學院郭國驥教授團隊的這項最新研究成果。
細胞是生命的基本單位。在過去的數百年時間裡，科學家主要利用顯微鏡和流式分析等技術，依靠若干表型特徵對自然界裡不同物種的細胞進行分類和鑑定。這些表型特徵的選取往往引入了較多的人為主觀性。而單細胞測序技術的出現對這一傳統的細胞認知體系帶來了革命性的變化。
此前，郭國驥團隊自主研發了Microwell-seq高通量單細胞分析平臺，並於2018年在國際頂級期刊《細胞》上發表了世界首個小鼠細胞圖譜。此後，郭國驥團隊一直在這個領域精耕細作，並與浙江大學醫學院幾家附屬醫院的張丹團隊、王偉林團隊、陳江華團隊、梁廷波團隊和黃河團隊等保持緊密合作，時隔兩年，再出重量級成果。
一張單細胞水平的人類細胞圖譜
團隊對60種人體組織樣品和7種細胞培養樣品進行了Microwell-seq高通量單細胞測序分析，系統性地繪製了跨越胚胎和成年兩個時期、涵蓋八大系統的人類細胞圖譜。
郭國驥介紹說，Microwell-seq具有成本低廉、雙細胞汙染率低和細胞普適性廣等優勢，由此團隊建立了70多萬個單細胞的轉錄組資料庫，鑑定了人體100餘種細胞大類和800餘種細胞亞類。同時，團隊開發了scHCL單細胞比對系統用於人體細胞類型的識別，並搭建了人類細胞藍圖網站。
郭國驥（前排）與團隊成員
「這項工作概括地說就是人體細胞數位化。我們能用數字矩陣描述每一個細胞的特徵，並對它們進行系統性的分類。我們定義了許多之前未知的細胞種類，還發現了一些特殊的表達模式。」
通過這張圖譜，團隊發現，多種成人的上皮、內皮和基質細胞在組織中似乎扮演著免疫細胞的角色。「趨化因子陽性上皮細胞、抗原呈遞陽性內皮細胞和白介素陽性成纖維細胞廣泛地分布在成體的各種組織器官之中，並在分類上獨立於傳統的上皮、內皮、基質和免疫細胞。這些非專職的免疫細胞也在兼職幹著免疫的活。我們認為成年人非免疫細胞的廣泛免疫激活是人體區域免疫的一種重要調節機制。」
此外，通過跨時期、跨組織和跨物種的細胞圖譜分析，團隊揭示了一個普適性的哺乳動物細胞命運決定機制：幹細胞和祖細胞的轉錄狀態混雜且隨機，而分化和成熟細胞的轉錄狀態就變得分明且穩定，也就是說，細胞分化經歷了一個從混亂到有序的發展過程。
該研究首次從單細胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細胞種類，研究數據將成為探索細胞命運決定機制的資源寶庫，研究方法將對人體正常與疾病細胞狀態的鑑定帶來深遠影響。在未來，臨床醫生就可能通過參照正常的細胞狀態來鑑別異常的細胞狀態和起源。
團隊成員
郭國驥說：「我們的工作在測序深度上存在一定局限性，但是在跨組織和跨物種的數據可比性上有較大優勢。完美版的人類細胞圖譜還應該整合空間信息、多組學數據和人群分析，這需要全世界科學家的共同努力。」
論文的第一作者包括浙江大學醫學院韓曉平副教授（並列通訊）、17級碩士生周子茗、19級博士生費麗江、17級直博生孫慧宇、18級博士生汪仁英、16級直博生陳瑤、博士後陳海德和王晶晶。論文最後通訊作者為浙江大學醫學院郭國驥教授。項目獲得了國家自然科學基金和科技部幹細胞與轉化醫學重點專項的支持。