導言近年來，免疫治療作為一種新的治療策略為人們所熟知。它成功改善了一些癌症的預後，如惡性黑色素瘤和晚期肺癌，甚至讓部分患者獲得長期生存，回到普通人的正常生活。這些案例讓不少腫瘤患者得到極大鼓舞，然而跟主治醫師溝通時卻經常得到這樣的回覆：你不適合進行免疫治療，建議手術/化療/放療等其他治療手段。患者失望之餘不免疑惑，既然免疫治療可以達到那麼好的效果，為什麼大部分醫生卻不推薦作為治療首選呢？今天小編就來為您解答這個疑問。
並非所有患者獲益的免疫治療
在健康人體內，免疫系統具有監視、防禦、調控等作用，清除惡性腫瘤細胞。而在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過多種機制逃避免疫系統的識別，在體內存活和繁殖，這種現象被稱為免疫逃逸[1]。免疫治療的原理就是破壞腫瘤細胞的「偽裝」，讓免疫系統重新發現腫瘤細胞的存在，增強抗腫瘤免疫反應或使缺陷的免疫反應正常化，依靠自身免疫系統對抗甚至戰勝腫瘤[2]。
從理論上來說這種方法很不錯，但在臨床上卻往往並不能達到如此理想化的結果。以目前應用最廣泛的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為例，國產PD-1單抗如特瑞普利單抗二線治療惡性黑色素瘤，客觀緩解率僅為17.3%；而進口的帕博麗珠單抗一線治療肺癌，客觀緩解率也僅達到27%。不同癌種治療反應不同，但是大部分癌種在PD-1/PD-L1單藥治療的客觀緩解率基本在10%-30%之間。
免疫治療不良反應
拋開客觀緩解率的問題不談，儘管檢查點抑制有重要的臨床益處，但也可能引起非特異性免疫激活，從而導致免疫相關的不良事件(immune-related adverse event, irAE)，包括皮膚、胃腸、肝臟、內分泌事件和其他不常見的炎性事件[3]，例如皮疹、腹瀉、結腸炎、垂體炎等。並且在部分罕見病例中，免疫檢查點抑制劑可能導致爆發性甚至致命的毒性反應[4]。
同時，免疫治療與常規化療手段相比，有一個極為重要的區別。隨著治療持續，當免疫不良反應出現，即使作出暫停用藥的決定，不良反應仍可能繼續存在[5]。
充滿希望的新方向：聯合治療
雖然PD-1/PD-L1抑制劑的單一療法並不能讓多數患者獲益，但過往病例中創造的生存奇蹟確實令人驚嘆。而在近幾年各項研究中發現，手術、化療、放療、靶向治療等治療手段可與免疫治療產生協同作用，聯合療法成為目前探索的熱點。
免疫檢查點抑制劑聯合化療：FDA批准阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用於PD-L1陽性轉移性或不可切除局部晚期三陰性乳腺癌的一線治療；
免疫檢查點抑制劑聯合放療：FDA批准durvalumab用於局部晚期NSCLC患者同步放化療後的維持治療；
免疫檢查點抑制劑聯合靶向治療：FDA批准阿特朱單抗（atezolizumab）與貝伐單抗（bevacizumab）聯用，一線治療無法切除或轉移性肝細胞癌（HCC）患者；
術後輔助治療：Ⅳ期單個轉移病灶或多個轉移病灶可完全切除的惡性黑色素瘤術後Keytruda用藥一年。
在最近結束的ESMO 2020大會上，免疫治療的聯用也在不少研究中獲得可喜的成績。度伐利尤單抗+新輔助化療治療IIIA期（N2）NSCLC，在55例切除患者中，1年無事件生存(EFS)為73.3%(90%CI: 60.1-82.7)，高於歷史數據48%；帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合單純化療在食管癌一線治療中，客觀緩解率有所提高，且亞洲人群優於總體人群。
免疫治療作為腫瘤領域的新興治療手段，曾創造過神話，仍存在不足，但在更為深入的研究和更為廣泛的應用後，在未來也會造福更多的腫瘤患者。
參考文獻
[1]腫瘤免疫逃逸機制的研究進展
[2] PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application.
[3]Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy.
[4]Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis.
[5]Challenges faced when identifying patients.
[6]2020 ESMO