8鹼基DNA的誕生,會是外星生命的遺傳密碼麼?

2021-01-17 解螺旋

解螺旋公眾號·陪伴你科研的第1782天


探索外星生命一直都是人類探索宇宙的使命之一，因經過光譜分析後，地球上的元素與外太空的元素是一樣的，因而科學家們相信外星生命DNA與地球生命也是一樣的，幾十年來，一直以地球生命存在的方式來尋外星生命，但始終未嘗有所得。


正常DNA的化學結構組成


也許這是因為我們對外星生命的理解可能太過「狹隘」。DNA的4鹼基模式（ATCG）現已成為了顛撲不破的真理，但DNA只有4種鹼基才能存在嗎？


近期，一項由美國國家航空航天局（NASA）資助的項目，首次合成了具有穩定雙螺旋結構、可儲存和轉錄遺傳信息的8鹼基系統DNA序列（Hachimoji DNA），探索了可能承載「外星人」遺傳信息的遺傳字母系統。



當然，這種全新的DNA並非自然界產生的，而是由科學家Steven Benner帶領研究組合成出來的。Hachimoji DNA系統中不僅含有天然的A-T、C-G配對，還包含人造的Z-P、S-B鹼基對，且它們間均以氫鍵進行互補配對。



Hachimoji DNA和RNA的8種核苷酸兩兩通過氫鍵互補配對。氫鍵供體原子用藍色標記，受體原子用紅色標記，每組中左邊兩對為天然鹼基核苷酸，右邊兩對為人工合成鹼基核苷酸

其實，早在上個世級70年代，就已經有一些學者對上帝的自然法則發出挑戰，期望能對遺傳字母表進行擴展，只不過一直沒有成功。


直到1989年，Benner團隊才首次合成出包含人工改造後的非天然鹼基的DNA分子，同時這些新的DNA分子還能自我複製、轉錄和翻譯。



但這些DNA分子僅在試管中才有活性，一到活細胞內就失活了，ATCG的束縛依然存在。


隨後，擴展遺傳字母表的方式大致可分為兩種：1）鹼基間通過疏水相互作用配對。美國Floyd E. Romesberg教授團隊則創造出了兩種疏水性人工鹼基XY，並通過改造tRNA，成功創造了包含ATGCXY 6種鹼基的全新生命體，將遺傳字母表擴展到六個字母。儘管只多了兩個鹼基，但細胞可以合成的胺基酸數目已經可從20種變成172種。



2）非自然鹼基對間仍通過氫鍵相互作用，Benner就是這一領域的先驅者。2006年，Benner組設計出以氫鍵相連的非自然鹼基核苷酸對Z和P，並在2015年發表文章表明ZP鹼基對可無縫整合到DNA的雙螺旋結構中，維持DNA的天然構象。


此後，經過30年的努力，Benner團隊的實驗室終是獲得了質的飛躍，成功將遺傳信息字母表擴展到八個。

而為了證明擴展版的密碼本，同樣可以支持生命本身。Benner團隊在Hachimoji DNA雙鏈合成後，首先對其的熱力學穩定性進行了實驗測定和評估。


結果發現Hachimoji DNA雙鏈的自由能變化和溶解溫度的偏差很小，與在天然DNA雙鏈中觀察的相似，這表明Hachimoji DNA可再現天然DNA雙鏈的分子識別性質。


Hachimoji DNA雙鏈的自由能變化（圖A）和溶解溫度（Tm，圖B）的相關性分析


其晶體學檢測數據顯示，無論合成鹼基的排列順序如何，摻入的新鹼基均不會未乾擾DNA雙螺旋結構的形成，雙螺旋結構都可保持穩定，且不同合成序列的DNA在結晶時均保持了相同的結構，表明Hachimoji DNA是一個可變的信息存儲系統。


DNA晶體X射線衍射結果顯示結構規則有序

 

從外觀上來看，Hachimoji DNA的外觀與標準的DNA是相似的，但它又能否做到對遺傳信息進行傳遞呢？



全新的8鹼基遺傳系統結構。四種天然鹼基分別是G(綠色)，A(紅色)，C(深藍色)和T(黃色)；四種合成的鹼基分別為B(青色)，S(粉色)，P(紫色)和Z(橙色)


研究團隊則通過改造後的野生型T7 RNA聚合酶，成功地將Hachimoji DNA轉錄為具有相應功能的Hachimoji RNA，證明了在合適的酶系統存在的前提下，Hachimoji DNA是可以作為傳遞遺傳信息的載體。




通過470nm藍光激發的螢光檢測結果顯示摻入了新鹼基的DNA轉錄為RNA序列，A為RNA鹼基序列，B和E為陰性對照組，C為摻入新鹼基的DNA轉錄形成的RNA經激發後形成的螢光結果，D為陽性對照，是由天然鹼基轉錄形成的RNA。


所以，該研究首次系統性地證明了生命可由互補的非自然鹼基進行支撐，極大地豐富了遺傳信息攜帶的物質基礎。


如果天然DNA是一部短篇小說，那麼人工合成的DNA將是一部恢弘的長篇。四種鹼基自由組合的64個密碼子就已為地球生物圈帶來了如此複雜的多樣性，那麼八種鹼基所形成的512種密碼子必然會帶來令人無法想像的可能性。


這為我們理解生命起源和外星生命探測方面提供了新的思路，Benner表示外星生命更有可能出現在地球的實驗室，不過就目前而言，Hachimoji DNA還不能說是外星生命，因為生命系統應該能完成自我延續。現在Hachimoji DNA系統還需要人為地添加鹼基和蛋白質維持功能。一旦離開實驗室，Hachimoji DNA也是無法生存的。


此外，該研究發現包含P和Z的Hachimoji DNA能在培養皿中自動追尋和結合肝癌細胞和乳腺癌細胞，因而它還具有一定的實際應用，可將其改造成癌細胞獵手，用於腫瘤的早期診斷。


雖然這次對含有8種不同鹼基DNA的展示，為創造出含有更多非自然鹼基的DNA提供了可能性，但這還只是一個令人興奮的起點，要真正實現一個真正的「8字母」合成基因系統，還有很長的路要走，如DNA複製、轉錄的準確性和效率等。


參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41586-019-00650-8#ref-CR1

http://science.sciencemag.org/content/363/6429/884/tab-figures-data

https://www.livescience.com/64829-hachimoji-dna.html

https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.5b02251

http://europepmc.org/articles/PMC1635279/


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