人類通過使用空間運載器進行太空飛行和對宇宙深處的探索已經有許多年的歷史。然而，受微重力、宇宙射線等多種環境因素影響，長期空間飛行任務往往造成航天員多方面的生理壓力，包括骨損傷、肌肉萎縮、心血管功能失調、神經知覺改變、視覺損傷以及免疫系統紊亂。前期多項研究證明微重力在機體免疫細胞發育和增殖、細胞因子分泌、信號傳導、先天性免疫應答、獲得性免疫應答和記憶等方面均有顯著影響，其中先天性免疫系統功能的紊亂是造成人體對自身或太空飛行器攜帶病原的抵抗能力減弱以及感染性疾病風險增加的重要因素。受限於載人航天研究樣本量少、成本高，以及地基模擬微重力免疫學研究的動物模型缺乏，現階段對於微重力造成的先天性免疫功能研究尚處於起步階段，其中蘊含的深層次的分子調控機理尚不明晰，基礎理論網絡體系仍然缺乏，發展針對性的防治措施進程緩慢，不利於未來執行長期載人航天任務的順利開展。
2021年1月5日，國防科技大學文理學院生物與化學系合成生物學研究團隊在Cell Reports在線發表了題為「Attenuation of antiviral immune response caused by perturbation of TRIM25-mediated RIG-I activation under simulated microgravity「的研究論文。該論文建立了地基模擬微重力下先天性免疫研究的動物模型，揭示了TRIM25介導的正反饋免疫調節環路受阻是模擬微重力下先天免疫功能失調的關鍵因素。與此同時，該論文登上了該期刊2021年第一期的封面。
研究人員利用NASA開發的旋轉細胞培養系統（rotary cell culture system，RCCS）模擬微重力生物效應，結合遺傳背景清晰、與人類免疫系統具有高度保守性的斑馬魚模型，開展地基模擬微重力免疫學在體研究。全基因組表達譜分析結果全面揭示了斑馬魚胚胎中響應微重力的先天性免疫相關基因，發現抗病毒先天性免疫系統中的炎症免疫響應、先天免疫應答、NF-κB信號通路和病毒響應機制在微重力環境下均存在顯著抑制。通過基因富集分析（GSEA）分析，研究人員發現RLR和TLR這兩條經典的病原模式識別信號通路在模擬微重力條件下均受到顯著抑制，這兩條信號通路中的trim25、nlrx1、traf6、traf2a、tlr7基因在正常重力下能被病毒模擬物刺激上調，但在微重力條件下失去該誘導模式。其中trim25的誘導表達機制受微重力影響最為顯著。
TRIM25是一種E3泛素化連接酶，其介導的RIG-I泛素化活化並激活I型IFN信號通路的功能機制在哺乳動物中已有相關報導，但其在斑馬魚模型中的功能機制尚未得到深入解析。因此，研究人員開展了一系列生物化學實驗，驗證斑馬魚胚胎模型中TRIM25參與的I型IFN信號通路調節機制。免疫共沉澱（IP）結果表明TRIM25與RIG-I的2CARD結構域直接結合，在病原模擬物刺激後將2CARD結構域進行K63連接多聚泛素化，激活RIG-I及其下遊的I型IFN和NF-κB信號通路。Morpholino體內敲低實驗表明TRIM25低表達顯著抑制RIG-I泛素化及下遊信號通路激活，而其過表達能促進上述機制。同時，病原模擬物和I型IFN均能誘導TRIM25上調表達。該研究結果充分揭示了斑馬魚中TRIM25參與的I型IFN信號通路調節機制與哺乳動物相關機制的高度保守性，並闡明了一條「功能-誘導」正反饋先天性免疫調節環路。
研究人員進一步分析了模擬微重力對TRIM25介導先天性免疫調節機制的影響。IP結果顯示微重力條件下RIG-I泛素化水平受到抑制，而TRIM25的過表達可以補救該現象。同時，過表達TRIM25亦可顯著促進I型IFN信號通路和NF-κB信號通路的活化。通過對TRIM25表達水平分析，研究人員進一步證明了TRIM25既作為IFN誘導基因、又作為IFN信號通路激活分子參與正反饋調節環路。該「功能-誘導」環路因微重力下TRIM25的表達沉默而受到阻滯。SVCV活體病毒感染實驗也證明了TRIM25表達重建對微重力條件下機體抗病毒免疫保護效果大大提升。
綜上，本研究闡明了微重力引起機體抗病毒免疫功能紊亂的一種新的分子機制，為航天微重力生物學效應的研究提供了新的思路和理論基礎，對於獲得太空微重力對機體免疫功能影響的足夠信息，明確微重力環境下機體免疫功能紊亂的具體機制，並開發出相應的防護措施具有的潛在理論和應用價值。
該研究通訊作者為Lvyun Zhu（國防科技大學）和Lingyun Zhu（國防科技大學）。第一作者為Lvyun Zhu（國防科技大學）、Li Nie（寧波大學）和Sisi Xie（國防科技大學）。
原文連結：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31589-8