最矮的基因突變找到了

2020-12-08 騰訊網

（IC photo/圖）

眾所周知，決定身高的因素有很多，包括遺傳和後天因素。僅以遺傳因素而言，迄今就發現了不少基因與身高有關。然而美國科學家在2020年5月13日的《自然》雜誌上報告，他們發現了一個對決定身高具有巨大影響的基因突變。

美國哈佛醫學院、麻省理工學院Broad研究所等機構的研究人員稱，他們確定了迄今為止最重要的決定身高的遺傳因素，一個先前未知的特定人群的基因突變——FBN1基因的E1297G變體。這一結果是基於對來自不同種族的秘魯人樣本的分析得出的，而秘魯人是世界上身材最矮的人。

FBN1基因對於身高的重要作用超出了此前的大多數基因，這些基因對身高的影響範圍約為1毫米。然而FBN1基因的E1297G變體每多一個拷貝（副本），人的平均高度就會降低2.2釐米；如果具有該基因變異的兩個副本或兩個等位基因的人，其身高平均會矮4.4釐米。從毫米到釐米，基因對身高的影響擴大了一個數量級，說明E1297G變體是迄今為止發現的「最矮基因」。

高與矮是一片樹葉的兩面，在影響人類身高的基因上，是否還有決定人長得高的基因呢？也許問題也出在FBN1上。此前的研究表明，FBN1基因也會以突變的方式讓人長得高，當然這是另一種突變，這種突變會引起馬凡氏症候群，一種遺傳性結締組織疾病，其特徵為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出正常人，但也伴有心血管系統異常，特別是合併心臟瓣膜異常和主動脈瘤。

與現任中國女排主教練朗平同時代的美國著名女子排球運動員海曼於1986年1月24日在賽場上猝死於馬凡氏症候群，時年31歲。原國家男排隊員朱剛於2001年1月4日因馬凡氏症候群導致血管瘤發病而死亡，年僅30歲。2016年10月31日，中國女排前國手霍萱也因馬凡氏症候群突發心梗去世，年僅28歲。

此次研究發現的E1297G變體表明，這是秘魯人適應環境的結果。

與秘魯安第斯山脈或亞馬遜河地區的人口相比，秘魯沿海地區人群的基因新變種特別頻繁，這表明身材矮小可能是對秘魯沿海環境相關因素適應的結果。而且，E1297G變體在秘魯人口和整個美洲原住民中的分布表明，該變體實際上可能具有進化優勢。只不過，此前對影響身高的基因進行研究時較少關注秘魯人的基因，才忽略了E1297G變體影響身高的巨大作用。

此前的大量研究證明，基因對身高的決定作用或許達到80%左右，有研究人員甚至認定，身高几乎全部是由遺傳即基因決定的，如主持和參與人類身高全基因組關聯研究（GWAS）項目的Broad研究所的約珥•希爾施霍恩博士（Joel Hirschhorn）就持這一觀點。

現在公布發現E1297G變體只是此前國際人類性狀遺傳研究協會（GIANT）主持的GWAS擴大的深入的結果。2014年公布的GWAS是對25萬人進行的研究，結果表明，人類的身高與697個基因相關，它們分布在424個基因區域。

此後GIANT擴大研究，招募的志願者擴大到711428名，對他們的基因組信息進行了深入分析，在2017年發表的階段性研究結果中，公布了83個與身高有關聯、罕見的基因變異。在這些遺傳變異中，當時就估計有的基因突變對身高的影響程度能夠達到2釐米，是常見遺傳變異對身高影響程度的10-100倍。

同樣是希爾施霍恩博士等人主持的這項大規模研究改進了技術，利用外顯子晶片技術篩查了這些志願者基因組中近20萬種已知卻罕見的基因變異，最終把與身高相關的基因縮小到83個罕見的遺傳變異，它們會直接影響蛋白質表達，從而顯著影響人類身高。

在這83個罕見基因突變中，有51個遺傳變異出現的頻率相對較低，僅僅存在於5%的人類基因組中；另外32種遺傳變異更為罕見，出現的概率僅為0.5%。比較明顯的是，有24個基因變異對身高的影響超過1釐米。其中E1297G變體對身高的影響就達到了2.2釐米。另外，此次研究也發現了幾十個對骨骼生長至關重要的基因，其中一些基因是已知的，但許多基因，包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4等是以前並未認識到的與骨骼生長相關的基因。

對於基因影響身高的研究也不只是GWAS，日本綜合醫學科學研究所研究人員對日本生物銀行項目收集的全國近20萬人的臨床遺傳數據進行研究，發現有573種基因變異與身高相關，其中影響日本人身高的基因變異有22種罕見變異和42種低頻變異。這些變異似乎是東亞人群所特有的，也可能解釋為何東亞人身高矮於歐美人。

下一步，GIANT計劃招募200萬人進行GWAS研究，以探尋更多的對身高有決定作用的基因，有關測序數據的其他研究也在進行中。GWAS的研究不僅探索與身高相關的基因奧秘，還能通過身高的複雜遺傳來理解一些疾病的病因，如糖尿病和心臟病等。

張田勘

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