武漢大學宋保亮團隊《自然》發文,帶來降低膽固醇的新思路

▎藥明康德內容團隊編輯

頂尖學術期刊《自然》近日發表了一篇有關膽固醇代謝的研究，通訊作者為武漢大學的宋保亮教授（2018年藥明康德生命化學研究獎得主）。論文摘要指出，這項研究揭示了調控膽固醇自身合成的一條意外途徑，並提出了潛在的降脂藥物，有望用於治療高脂血症、脂肪肝、肥胖和糖尿病在內的代謝疾病。

「人體必須的膽固醇主要由身體自行合成，理論上健康人無需攝入外源性膽固醇也可滿足新陳代謝需求。」宋保亮教授長期致力於研究膽固醇代謝，他介紹，「過去數十年，中國人生活飲食習慣變化很大，不少人從食物中攝入的膽固醇甚至超過內源性膽固醇總量。因此減少膽固醇攝入、降低血液中膽固醇含量，成為防治粥樣斑塊、動脈硬化、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病高發的重要手段之一。」

▲適量的膽固醇有益健康，但過多的膽固醇會在動脈壁上積累，導致心血管疾病（圖片來源：123RF）

膽固醇的合成與我們的進食、飢餓狀態密切相關。在飢餓時，膽固醇合成受到抑制；而進食之後，膽固醇合成速度顯著增加。

宋保亮教授的研究團隊注意到，給飢餓的小鼠餵食高糖低脂食物後，它們肝臟中的HMG-CoA還原酶（HMGCR）蛋白量出現了近20倍的增加。而這種蛋白質在膽固醇生物合成所需的近30個步驟中，是一個關鍵限速酶。

▲肝臟是膽固醇合成的主要器官（圖片來源：123RF）

隨後，科學家們通過生化實驗分析了為什麼這種關鍵限速酶會在進食後猛增，發現主要原因並不在於蛋白質產生增多，而在於去泛素化酶活性增強引起的蛋白質降解減少。這一過程涉及到細胞內天然的蛋白降解系統，當需要降解的蛋白被貼上泛素標籤後，它們會被送到蛋白酶體中降解；但同時，有一些去泛素化酶，會將蛋白質上的泛素標籤「揭掉「，從而保護蛋白不會降解。

在對數十種不同的去泛素化酶進行篩選後，研究人員確認，肝臟中大量表達的去泛素化酶USP20，可以特異性地作用於HMGCR，保護它們不被降解。具體來說，在進食以後，隨著胰島素和血糖濃度的升高，USP20的活性會被加強，進而「穩住」HMGCR蛋白，促使機體將吸收的營養物質轉變為膽固醇。

▲本研究對進食後膽固醇生物合成增加提出的分子調控模型，USP20對關鍵限速酶HMGCR的作用是其中重要一環（圖片來源：參考資料[1]）

發現了這一新的調控因子後，研究人員們設想，反過來抑制USP20的活性，是否可以減少膽固醇的合成，治療代謝性疾病。為此，研究人員們嘗試了一種特異性USP20抑制劑。

在肥胖動物身上開展的研究結果果然如同他們所料。在進食狀態下，這種抑制劑可以將肝臟膽固醇合成降低近50%。長期高糖高脂飲食的小鼠服用USP20抑制劑兩周以後，相比對照組，體重明顯減輕，血脂和肝臟中的脂肪量均降低，並且胰島素敏感性提高，能量代謝增強。這些代謝指標的改善意味著，USP20抑制劑或許有助於治療各種代謝疾病。

▲負責這項研究的宋保亮教授

我們祝賀科研團隊在探索膽固醇代謝的研究中取得新進展，也期待這些發現為開發新的降脂藥物奠定基礎，早日造福心血管疾病和代謝疾病的患者。