這把獲得了諾獎的「剪刀」會不會改寫你的人生？

2020-10-27 競科技


國慶節期間，一年一度的諾貝爾獎也如期而至，其中，2020年的諾貝爾化學獎頒給了開發CRISPR/Cas9基因編輯的兩位女性科學家——加州大學伯克利分校教授詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和德國馬克斯·普朗克病原體科學研究所感染生物學組的埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）。


Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna


此次，CRISPR/Cas9基因編輯的獲獎可以說是既符合預期也在意料外。之所以說符合預期，是因為近幾年CRISPR/Cas9基因編輯是整個生物領域毫無疑問的一大突破性技術，憑藉著低成本、低脫靶率和高效的優勢甚至將其形容為影響了生物學發展進程也不算誇張。


而說CRISPR/Cas9基因編輯或將在意料外的原因則是其獲得的是諾貝爾化學獎，而不是直覺上的生物或醫學獎，同時，在中國頗為知名的華人科學家張鋒未能憑藉CRISPR/Cas9獲獎也引起了不小的討論。


CRISPR/Cas9之所以被認定為是一種革命性的基因組編輯方法，是因為這種方法使研究人員能夠以一種甚至在十年前都無法理解的簡便、精確和有效的方式修改和研究微生物、植物和動物細胞的基因組，所以也常常被俗稱為「基因魔剪」。


然而，有意思的是，這項Charpentier和Doudna在日常科研工作中摸索出來的技術雖然極具革命性，但其卻源於一種最初由細菌進化而來的創新，而這種創新可能在10多億年前就開始了，只是直到最近才被人們所注意到。


在2012年的一篇開創性論文中，Charpentier和Doudna發現，在細菌和古生菌中發現的古老免疫系統的關鍵成分可以被重新調整，以編輯DNA，正如諾貝爾委員會所說的那樣，像是從本質上「重寫生命代碼」。


在此後的八年中，這一發現改變了生命科學，使基因組編輯在世界各地的實驗室中變得司空見慣。它使研究人員能夠隨意探究基因的功能，推動了分子生物學領域的飛躍式發展；創新了植物育種的方法；開發了針對鐮狀細胞病等病症的前景廣闊的新基因療法，有些已進入臨床試驗階段。


不過，圍繞與CRISPR相關的智慧財產權糾紛卻同期上演。立陶宛維爾紐斯大學的Virginijus Šikšnys與Charpentier和Doudna差不多同時獨立提出了利用細菌的這些基因特徵作為基因組編輯工具的想法。另外兩位科學家，麻省理工學院的張鋒和哈佛大學的喬治·丘奇（George Church），也常常被認為是CRISPR技術的早期共同發現者和開發者。


什麼是CRISPR/Cas系統？


CRISPR/Cas的故事始於20世紀80年代末和90年代初，當時科學家們觀察到大多數原核生物（包括許多細菌和幾乎所有的古生菌）的基因組中都有一種奇怪的結構。它們的DNA中有一部分由許多短的、明顯重複的鹼基序列組成，中間夾雜著其他短的、可變的「間隔」序列。


生物學家將這種結構稱為CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，規律間隔成簇短回文重複序列）。與它相鄰的是一個CRISPR相關的酶基因系統（Cas），該系統可以切割 DNA。後來，科學家們意識到，間隔序列中的DNA與病毒DNA的片段是相同的。


這種排列方式促使法國研究團隊在2005年提出，對於細菌來說，CRISPR/Cas系統可能會作為一種免疫系統來對抗持久的病毒攻擊者。他們認為，當細菌在病毒感染中存活下來時，它們會將搜刮到的病毒DNA的微小片段儲存在自己基因組的CRISPR部分，以備將來參考。研究人員將這種設置稱為「對過去『基因侵略』的記憶」。如果同一種病毒再次攻擊這些細菌或它們的後代，這些細菌就可以利用病毒 DNA 文件中的病毒引導 Cas 酶迅速消滅入侵者。


Charpentier和Doudna開發的技術借用了細菌的這種精確的基因組切片能力，並將其變成了更通用的基因組編輯工具，以CRISPR基因結構作為靶向工具，由Cas9酶來進行切割。


如何將CRISPR用於基因編輯？


Charpentier和Doudna首先概述了細菌CRISPR/Cas9防禦重複病毒入侵者的分子機制。從本質上講，當病毒攻擊時，倖存的細菌會將一段病毒DNA納入它們的CRISPR陣列中。如果該病毒再次攻擊它們或它們的後代，細菌就會將CRISPR中包含病毒DNA的部分轉錄成RNA。RNA分子與Charpentier之前發現的第二個RNA分子一起，引導Cas9蛋白到達目標：試圖再次入侵的病毒的相應DNA。在那裡，分子複合物發揮了它作為基因剪刀的作用，切割病毒DNA，解除入侵者的「武裝」。


為了將其變成更通用的基因編輯工具，Charpentier和Doudna與其他同事一起，將這兩種類型的RNA融合成了單一的「引導RNA」。他們表明，與Cas9一起，這個更精簡的系統可以在試管中定位和剪切病毒DNA。


雖然CRISPR編輯看似只是去除一些基因或 DNA 片段。但科學家們也想出了如何利用細胞的天然修復機制，在切割的部位引入自己製造的DNA序列，讓他們增加新的遺傳密碼或糾正某些突變。


為何CRISPR比其他基因編輯技術更好？


當然，基因編輯的概念早已有之，自20世紀70年代以來，研究人員已經能夠使用「剪切和粘貼」重組基因編輯技術來修改細胞。只是這些方法也是基於天然存在的細菌酶，缺乏CRISPR所能達到的精確程度。


之所以會產生差距，部分原因是這種重組方法往往不能足夠精確地針對獨特的DNA序列：它們可能會在基因組的某個意外位置進行切割，使得結果難以預料。雖然這些酶可以被設計成針對更長的序列和更多的特異性，但其實現過程比CRISPR更艱巨複雜。由此可見，易用性對CRISPR的普及有極大的幫助。


不過，這也並不是說CRISPR沒有挑戰。它仍然可能導致意外的改變，或者導致生物體發生意外反應（包括免疫反應）。出於這個原因，科學家們正在繼續努力開發更複雜的CRISPR版本。


此外，CRISPR也不一定是所有工作的最佳工具，也不是基因組編輯技術的終極選擇。科學家們還在使用RNA幹擾（RNAi）和轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALENs）和巨核酸酶等酶來重寫基因組。另外，一些研究人員現在正在開發基因組編輯工具，這些工具並不像CRISPR和TALENs那樣利用細胞修復DNA的天然機制。相反，他們正在尋找基於表觀遺傳學的方法，一次重寫一個鹼基的DNA。


CRISPR的使用存在哪些爭議？


或許是因為大眾對於基因因陌生而產生了敬畏感，故意改變基因組的技術一直以來都飽受爭議，CRISPR也不例外。尤其是它已經被用於編輯微生物、植物和動物細胞（包括人類細胞）。


2018年，原南方科技大學副教授賀建奎報告說，他利用CRISPR編輯了雙胞胎嬰兒的基因組，試圖使他們對愛滋病毒產生抵抗力，這一舉動讓世界為之震驚，立即遭到了科學界的廣泛譴責，包括Doudna本人也稱這項工作是可怕的、危險的、不成熟的。消息公布後重新引發了關於基因編輯倫理的長期討論。


但是，科學家們對 CRISPR 的潛在用途所擔憂的不僅僅是生殖細胞編輯的倫理問題。另一個問題涉及到如何應用它來創造所謂的基因驅動，這使得研究人員能夠顯著提高興趣特徵從父母傳給後代的可能性。雖然迄今為止，這種方法還只是在實驗室環境中進行過嘗試，但一些科學家希望有朝一日能用它來控制野外的入侵物種和攜帶疾病的昆蟲。然而，根據最近的建模工作，這樣做可能會帶來一個令人擔憂的風險，即基因驅動會擴散到目標人群之外並失去控制。


因此，在涉及CRISPR技術的爭議性應用時，研究人員表現的十分謹慎。但不可否認的是，CRISPR已經將基礎科學和疾病研究推向了一個新時代。


參考資料：

https://www.quantamagazine.org/2020-nobel-prize-in-chemistry-awarded-for-crispr-to-charpentier-and-doudna-20201007/

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