「基因剪刀，早兩年拿諾獎也沒問題」

作者：胡珉琦 高雅麗 沈春蕾 張晴丹 馮麗妃

當之無愧！

眾望所歸！

今天，當瑞典皇家科學院宣布，將2020年諾貝爾化學獎授予德國馬普感染生物學研究所所長埃馬紐爾·夏彭蒂耶Emmanuelle Charpentier和加州大學伯克利分校教授詹妮弗·杜德納Jennifer Doudna時，很多人發出了這樣的感慨。

杜德納和夏彭蒂耶是近幾年來諾獎風向標上的常客。

作為CRISPR/Cas9基因剪刀的發現者，她們在2012年邁出的一小步，可以說是人類的一大步。

因為從此，人類改寫生命，真的可以像「編程」一樣簡單。

回顧科學史，很少有科學革命像CRISPR這樣如此迅速地改變生物學界。

因為CRISPR能輕易地改變任何生物的遺傳信息，甚至包括人類自身。它的準確性和高效性深刻改變了基礎研究。

CRISPR基因編輯技術發現史上英雄無數，而杜德納和夏彭蒂耶發明的CRISPR/Cas9被稱為是「基因技術中最銳利的工具之一」，一度震撼了科學界。

Cas9酶就像一對能夠切割DNA鏈的分子剪刀，一旦酶在特定位點切割DNA，就可以進行插入和編輯，從而改變DNA序列。

CRISPR-Cas9技術出現後的短短幾年，就對生物、農業、醫藥業產生了巨大影響，尤其是它正在為新的疾病療法做出貢獻，並可能使治癒遺傳疾病的夢想成真。

Emmanuelle Charpentier，法籍微生物學家，德國馬克斯·普朗克研究所感染生物學研究所所長。主要的貢獻是發現Cas9蛋白的活性仰賴tracrRNA。

Jennifer A. Doudna，伯克利大學化學和分子生物學與細胞生物學教授、霍華德休斯醫學研究所的研究員，美國國家科學院院士。與Emmanuelle Charpentier共同發現Cas9 的切割作用和crRNA 的定位作用，並將crRNA與tracrRNA可以融合成單鏈引導RNA（sgRNA）。

專家解讀：

上海交通大學系統生物醫學研究院常務副院長韓澤廣

西湖大學講席教授、中科院廣州生物醫藥與健康研究院客座研究員裴端卿

中科院動物所基因工程技術研究組組長王皓毅

中科院遺傳與發育生物學研究所研究員高彩霞

中科院神經科學研究所研究員仇子龍

華東師範大學教授吳宇軒

《中國科學報》：CRISPR/Cas9基因剪刀技術的意義是什麼？為什麼8年就拿下諾獎？

高彩霞：它最大的意義在於對 DNA序列進行非常精準的編輯，用打靶來作比喻，通過它可以「指哪兒打哪兒」。

以前的基因組編輯或者基因組工程的廣適性不強、技術有一定的難度，很少有實驗室能掌握這項技術。有了CRISPR，「舊日王謝堂前燕終於飛入了尋常百姓家了」。

和以前的技術相比，它簡單、易學、廉價，大大地降低了入門門檻，更重要的是它的打靶效率也更高，可以同時對多個靶點進行靶向的編輯和修飾。

王皓毅：任何一個重要的科學問題或技術的突破，往往都不是一兩個人的貢獻，包括CRISPR這個領域其實是很多人很多年的持續研究。

她們兩位的工作很重要，針對CRISPR系統裡面的一個代表系統，能夠把所有必要的功能元件純化出來，在體外第一次證明針對特定DNA分子的靶向切割化學反應。這個解析也為後續的應用提供了最基本的框架。

所以我認為，表彰她們是因為最核心的概念性工作，我完全可以理解這個諾獎的選擇的。

仇子龍：8年就拿獎並不算快，因為這項技術確實太重要了。就像當年獲得諾貝爾獎化學獎的聚合酶鏈式反應（PCR），這種技術一問世，就立刻引起了分子生物學研究的一場革命，不用它就無法擴增DNA。

CRISPR也一樣，現在只要研究基因功能的，基本都要用到CRISPR，它太好用了。早兩年拿獎都沒問題！

《中國科學報》：您與兩位獲獎者有過交集嗎，她們是什麼樣的人？

裴端卿：我和Jennifer A.Doudna曾經在幾個科學委員會共事過。後來她也邀請我參加過她組織的會議。很顯然，她在美國也是「超級明星」教授，得過許多獎。

她很年輕，富有朝氣、喜歡跑步！她本身是做RNA生物學的，對事物的把握很敏銳，她在很短時間能捕捉到CRISPR/Cas9基因剪刀技術機理和運用，就能看到她的潛質和能力。

同時，她也是個熱心人，積極組織和參與了很多公益性與科學研究監管的社會活動。

我認為，作為一個科學家，她對倫理問題很敏感，把對某項技術的認識和社會影響大膽說出來，不光在科技界，還在社會各界引起了系列討論，彰顯了科學家的社會責任感。

高彩霞：開會經常碰到，看到獲獎消息後，第一時間我就準備給她們寫Email祝賀。

Doudna特別幹練，也非常漂亮，她個子很高很苗條，也特別專業，每次做完報告交流的時候，她都會給你很高的評價。

相比Doudna，跟Charpentier聯繫較少，她話不是很多，但是你能感覺到她是一位非常好的科學家，她開會之餘一直和大家討論。

《中國科學報》：您怎麼看華人科學家張鋒與諾獎失之交臂？

裴端卿：諾獎頒獎委員會表示不會回答這個問題。但我認為張鋒在這個過程中作出了偉大的貢獻，他現在做了很多利用Crispr來開發檢測手段的工作，即便不是基因編輯，後續很多工作做得好也是有機會獲諾獎的。

王皓毅：張鋒在CRISPR領域後續的一系列工作，做的非常好。我認為他在CRISPR應用技術開發領域是第一人，在CRISPR技術發展應用和進一步挖掘，他可以說是主要的領導者。

當然，給獎的理由是CRISPR技術作為一個基因編輯工具，同時是微生物很重要的一類免疫系統的解析，從基本原理上來說，確實Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的工作已經把這個原理解析了。

當然這個東西能不能在哺乳動物裡工作，還需要後續的很多工作，就看委員會把「線」劃到哪了。我是覺得如果給張鋒也是完全合理的，不給也可以有他們的解釋。

高彩霞：張鋒的專利在美國佔領先機，但在歐洲，Doudna率先獲得了相關專利。這種差異可能也和專利制度有關。

張鋒沒有名列其中確實有些遺憾，不過也不意外。我一直認為可能會是三位科學家獲得這一獎項。

另外一種組合也可以是她們兩人加上瑪麗亞·賈辛（Maria Jasin），她是第一位首先證明DNA雙鏈斷裂可以增加基因編輯效率的科學家，去年她獲得了香港的邵逸夫生命科學與醫學獎。但無論如何，Charpentier、Doudna都肯定是其中的兩位。

仇子龍：從獎勵科學發現的角度，杜德納與夏彭蒂耶拿獎沒有爭議、毫無懸念！

2012年，是這兩人最先發現使用Cas9的CRISPR系統可以切割任意DNA鏈，把細菌天然免疫系統演變成CRISPR/Cas9基因編輯工具的。

2013年1月，麻省理工學院教授張鋒和哈佛大學醫學院教授喬治·徹奇（George Church）同時證明CRISPR-Cas9可以編輯哺乳動物細胞基因。

諾獎論的是原創發現，而張鋒的功勞在於，把這個工具改造得很好。沒有杜德納與夏彭蒂耶的發現作為基礎支撐，張鋒不可能實現人體細胞的應用。論功勞，張鋒只能算並列第三。

而且，如果諾獎要頒給張鋒，就得同時頒給喬治·徹奇，這是不符合諾獎頒發規則的。

《中國科學報》：這是女性科學家第六次獲得諾貝爾化學獎，您如何看待女性科學家的科研優勢？

韓澤廣：科學研究不存在性別歧視。在生物醫學領域，女性研究人員佔比較多。

作為一門以實驗為主的科學，除了需要想像力，從事實驗工作還需要細心、耐心、平和的心態，女性比男性更具有優勢。今年的諾貝爾物理學獎也有一位優秀的女性研究人員。

高彩霞：也許在中國沒有那麼明顯，但很多其他國家的男性和女性科學家，尤其到了PI（首席研究員）或者教授這個位置，比例非常不協調。

這個獎項的頒發不是因為性別，但她們倆的工作的確也向全世界證明：女科學家可以和男科學家一樣優秀。包括昨天的諾貝爾物理學獎獲得者也有一位女科學家。

《中國科學報》：我國在基因編輯研究領域的進展如何？您對這項技術有什麼期待？

裴端卿：可以說我國在基因編輯工作的亮點是世界一流的，與其他國家沒太大區別。

其實，我國在生命科學領域上過去10年的發展，要感謝這個技術，它提供了便利的工具，這也是可喜的事情。

目前基因編輯技術最早的基本技術環節都解決了，但脫靶效應、效率問題等問題，值得進一步關注。下一步應該在基本機理的研究加深一些，尤其在生化機理上應該尋求一些基礎研究突破。

目前應用上很廣泛，農業、畜牧業、基因治療、檢測手段開發等。此外還應該加強基因編輯體系的深化和優化，國內好幾個小組都在做，在國際上很有影響力。

吳宇軒：我們目前正在做地中海貧血的基因治療研究。地中海貧血和鐮刀狀貧血是全世界最高發的單基因遺傳病，但除了異體造血幹細胞移植，沒有有效根治策略，但是異體造血幹細胞的配型又很困難。

有了基因編輯技術，我們可以直接取出病人的造血幹細胞，在體外對特定的位點進行編輯，再移植回去，就有望對這種疾病做到根治。

美國的轉化速度很快，CRISPR出現以後，夏彭蒂耶聯合創辦了CRISPR Therapeutics公司，開始開發針對地中海貧血和鐮刀型貧血症等疾病的基於CRISPR的基因編輯療法。

2018年，他們開始啟動首個通過基因編輯治療血液類疾病的臨床試驗，使用的是我和哈佛醫學院導師Daniel Bauer共同開發的治療策略。

我回國後，和上海邦耀生物和中南大學湘雅醫院合作，率先完成了通過基因編輯治療兩例β0/β0重型地中海貧血患者的科研性臨床試驗。

這兩個患者經過一個多月的治療後出院，已經脫離輸血，血紅蛋白恢復至正常人水平。

現在，中美的科研團隊已經從療效和安全性上證明了基於CRISPR的基因編輯療法可以成為一種針對地中海貧血和鐮刀型貧血症的新一代臨床治療策略。

我預測，三至五年內，如果全世界能有機構完成完整的臨床試驗，這項技術很有可能就可以被批准上市，造福廣大患者。

未來，CRISPR技術可以推廣到其他單基因及多基因遺傳病，甚至是更廣泛疾病的治療。

例如，如果把腫瘤免疫和基因編輯技術結合，理論上可以通過基因編輯技術改造免疫細胞，以提高其腫瘤殺傷效果，所以，CRISPR在各類疾病治療中的潛力不可估量。

《中國科學報》：如何看待人類的想像力和道德之間的博弈的？

裴端卿：我們人類用的工具，基本上用的淋漓盡致。當新的技術出來，有積極的一面，可能也有擔憂的一面，基因編輯技術很典型的案例。在體細胞編輯方面，基本沒什麼太大的問題，現在討論的熱點是人類生殖細胞/胚胎基因編輯研究。

2015年12月，在首屆國際人類基因組編輯峰會上，對這一倫理問題進行了比較激烈而富有成效的討論和研究，同時在相關的科學雜誌發表了他們的呼籲，讓大家重視技術以及倫理問題和社會各界認識與共識等話題。

第二，我認為應該對技術使用後果有很好的認識，如果用到很敏感的地方，全社會相當多的人認可才能用，不能成為少數人謀取利益手段或者違背現有的法律已經倫理框架。

如果能最廣泛為人類社會提供有益的解決方案，那麼必須通過倫理討論以及相關監管機制來得到共識和認可。

王皓毅：我們討論倫理問題，這個可遺傳和不可遺傳是一個重要的「紅線」，不能一概而論。必須要把這兩個重要的概念說的非常清楚：一個是可遺傳還是不可遺傳，一個是治療還是增強。

治療，就是說在普遍的醫學界和科學界認為是，由於基因缺陷導致的疾病，在這種情況下，我恢復這個正常的基因型，或者通過基因的回補來治療這個疾病，是一種治療。

但是如果是正常的基因狀態，變成一種增強的基因型，這是增強。所以說，這兩個重要的分類都會影響你的倫理判斷。

因此，簡單來說，社會也好，媒體也好，不應該做簡單「二元論」的道德判斷，而是一定要具體情況具體分析，初略的分析就是我上面說的兩個重要分類依據。