來源丨 PWmat平面波GPU計算軟體
新型冠狀病毒肺炎2019-nCoV3CL水解酶的分子結構已經被中國科學家公布，這對病毒藥物開發有著重要的作用。3CL水解酶是病毒的一個關鍵蛋白質，病毒需要利用它來複製RNA。如果把3CL水解酶的功能抑制住，就可以大概率阻隔病毒的複製，為抗病毒藥物研發指明方向。一個蛋白質要起作用，需要與其它蛋白質、DNA或RNA 相結合。類似鑰匙和鎖的關係，蛋白質的結合部分會有一個口袋（pocket），如果在這個pocket 上放一個小分子，那麼其他蛋白質就不可能再與它結合，這個蛋白質就失效了。如果一個小分子只與這個病毒蛋白質結合，而與我們身體的其它蛋白質結合效果不強，那麼它的毒性就很小，這正是靶向藥物的原理。
所以要研製小分子靶向藥物，關鍵之一就是要尋找合適的小分子，看它與靶向蛋白質之間的結合能，這其實是一個物理問題。在現有的藥物設計與計算中，經常使用的是經典力場方法。經典力場方法假設每個分子鍵有一個彈簧一樣的力，原子與原子之間還有點電荷的相互作用力等等。經典力場的優點是計算速度快，缺點是精度不高，往往達不到幾個kcal/mol 的生化精度要求。經典力場方法很難描述電荷的極化以及它對結合能的影響。
近年來基於量子力學的第一性原理計算有了很大的發展，密度泛函的方法已在材料模擬領域廣泛應用。使用新的SCAN+rVV10泛函，已經可以用來計算生物分子電子結構以及它的範德瓦爾力。新的計算算法、計算軟體以及新的GPU計算晶片也使得生物分子尺度規模的計算變為現實。基於量子力學的第一性原理計算比經典力場方法的計算精確很多。那麼問題來了，我們可不可以利用第一性原理計算，來幫助設計藥物小分子呢？將第一性原理計算與經典力場方法計算相結合，取長補短，用來解決一些現在無法解決的問題。
我們以2019-nCoV病毒的水解酶為例，看看我們如何來計算這個體系。非常感謝上海科技大學的饒子和/楊海濤課題組，他們公布了2019-nCoV 冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)的高解析度的晶體結構圖，我們從他們那裡要來了PDB file(相當於xyz file)。首先需要把H 原子補上，這個蛋白質晶體結構在VESTA 上看起來是這樣的：
如上圖所示，結構非常大，一個晶胞有上萬個原子。這個結構使用傳統的計算方法是無法計算的，好在真正的drug和它的pocket並不大。晶體結構有四重對稱性並由四個蛋白分子組成。如果只關注其中一個蛋白質，如下圖：
只取上圖中方框裡的原子（包括pocket 和drug)，那麼我們的系統只有大約800個原子，如果範圍取大一點，能有1600個原子（這些包括切割表面的passivation atoms)。這就是我們可以計算的尺度了。在上面的結構中ligand結構如下：
首先算一下結合能，就是pocket與藥物分子之間的吸收能。這個只需要計算整個體系的能量、pocket的能量和藥物分子的能量，然後相減就可以得到。這裡我們是用平面波方法計算的，使用的是NCPP中的SG15贗勢，截斷能為50Ryd。
有意思現象的是charge transfer due tobinding，極化產生的電子電荷重新分布，這正是經典力場計算不了的部分。我們本次計算出來的結合能是負的，也就是說pocket與ligand不願意相互結合。這可能有很多原因，比如我們沒有考慮水的作用，這個在一定程度上可以用DFT中solvent model模塊來解決。另一方面，我們沒有考慮configuration entropy，這個必須通過經典力場thermodynamicintegration來計算。最後一個可能是我們需要對原子進行結構優化（relax)，原子位置relax花的時間就更長了，大約需要十二個小時左右。下面是relax過程中能量的變化。我們可以看到能量變化非常大。
在下圖中我們可以看到，relax帶來的原子移動還是非常大的。在relax的過程中，為了避免pocket 散架，我們固定了切割表面的原子。
最後，如果體系再大一些，DFT還能算嗎？我們用了1600 原子的體系，最後的結果如下圖。這只是一個自洽計算，DFT計算已經有點吃力了，但還能計算，大約需要三個小時。
需要特別說明的是，我們上面做的只是一些測試，並沒有說哪一個ligand更好。我們想知道第一性原理計算對藥物設計是否有用。通過測試，我們認為它已經可以起到一定的作用，起碼可以起到一些輔助設計的作用來加速抗病毒藥物的篩選。在這個全世界抵抗2019-nCoV病毒的非常時期，我們也希望在科研上貢獻一份力量。我們自己並不是藥物研究者，如果有藥物研究者認為我們的計算工作有用，歡迎與我們聯繫（www.pwmat.com），我們願意同大家合作工作加速抗病毒藥物的研發工作。
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