微流控的「微」是指實驗儀器設備的微型化(尺寸為數十到數百微米);「流」是指實驗對象屬於流體(體積為納升到阿升);「控」代表著在微型化設備上對流體的控制、操作和處理。它屬於一種底層技術,交織著化學、流體物理、微電子、新材料等多門學科知識,從理論上說任何流體參與的實驗,都應有微流控技術的一席之地。
微流控晶片(Microfluidic Chip),又稱為晶片實驗室(Lab-on-a-Chip),是微流控技術的下遊應用單元,是指把生物、化學、醫學分析過程的樣品製備、反應、分離、檢測等基本操作單元集成到一塊微米尺度的晶片上,自動完成分析全過程。具體來說,通過MEMS技術在固體晶片表面構建微型生物化學分析系統,從而實現對無機離子、有機物質、蛋白質、核酸以及其他特定目標對象的快速、準確的處理和檢測。它將需要在實驗室進行的樣品處理、生化反應和結果檢測等關鍵步驟都匯聚到了一張小小的晶片上進行,故又被業界譽為「晶片實驗室」。
由於它在生物、化學、醫學等領域的巨大潛力,已經發展成為一個生物、化學、醫學、流體、電子、材料、機械等學科交叉的嶄新研究領域。
上世紀50年代末,美國諾貝爾物理學獎得主Richard Feynman教授預見未來的製造技術將沿著從大到小的途徑發展,他在1959年使用半導體材料將實驗用的機械系統微型化,從而造就了世界上首個微型電子機械系統(Micro-electro-mechanical Systems,MEMS),這成為了未來微流控技術問世的基石。
從微流控的定義上來講,真正微流控技術的問世是在1990年。瑞士Ciba-Geigy公司的Manz與Widmer應用MEMS技術在一塊微型晶片上實現了此前一直需要在毛細管內才能完成的電泳分離,首次提出了微全分析系統(Micro-Total Analytical System,ì-TAS)即我們現在熟知的微流控晶片。
1994年,美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員Mike Ramsey在Manz與Widmer的原有研究基礎上,改進了晶片毛細管電泳進樣方法,提高了其性能。同年,世界首屆國際微全分析系統學術會議在荷蘭Enschede舉行,微流控晶片全面進入大眾視野。
1995年,全球首家專門從事微流控晶片技術的公司—Caliper Life Sciences在美國麻薩諸塞州成立。
1999年世界首臺微流控晶片商品化儀器-毛細管電泳微晶片由安捷倫公司和Galiper公司聯合推出,被應用於生物分析和臨床分析領域。
中國打響打響微流控賽道第一槍的是《Lab on a Chip(晶片實驗室)》。該刊創建於2001年,專門用於收錄微流控技術研究類文章。一年後,中國迎來了首次以微流控為主題的學術會議,即北京舉辦的首屆全國微全分析系統會議,實現微流控晶片大規模集成。
微流控晶片的最大特點是在一個晶片上可以形成多功能集成體系和數目眾多的複合體系的微全分析系統。
4.1 微流控晶片的技術原理
微流控晶片採用類似半導體的微機電加工技術在晶片上構建微流路系統,將實驗與分析過程轉載到由彼此聯繫的路徑和液相小室組成的晶片結構上,加載生物樣品和反應液後,採用微機械泵。電水力泵和電滲流等方法驅動晶片中緩衝液的流動,形成微流路,於晶片上進行一種或連續多種的反應。雷射誘導螢光、電化學和化學等多種檢測系統以及與質譜等分析手段結合的很多檢測手段已經被用在微流控晶片中,對樣品進行快速、準確和高通量分析。
4.2 微流控晶片的基質材料
到目前為止,製作微流控晶片的材料主要有:矽、玻璃、石英、高聚物、陶瓷、紙。合適的材料對於製作工藝選擇和微流控晶片的成功應用非常重要。
原則上,微流控晶片可以用於各個分析領域,如生物醫學、新藥物的合成與篩選、以及食品和商品檢驗、環境監測、刑事科學、軍事科學和航天科學等其他重要應用領域。目前的應用重點主要集中於在生物醫學領域:核酸分離和定量、DNA測序、基因突變和基因差異表達分析、蛋白質的篩分等。
根據Yole分析師最新數據統計顯示,2018年全球微流控產品市場規模達到87億美元,2019-2024年期間的複合年增長率高達11.7%,預計2024年將達到174億美元。兩項主要應用為:(1)即時檢測(POCT);(2)製藥/生命科學研究(包括測序、基因組學和蛋白質組學)。不過,其它微流控應用也在不斷發展。
據麥姆斯諮詢介紹,2016年-2018年期間器官晶片市場增長了4倍(從750萬美元增至2960萬美元),而2018年-2024年期間的複合年增長率(CAGR)預計將高達35.3%。
目前來講,微流控的最大的產業化場景還是在於體外診斷。雖然基於微流控技術的複雜診斷測試市場主要由國外的公司主導,但由於中國廠商在性能方面提出了吸引人且創新的解決方案,以及在價格方面也更有優勢,國產微流控廠商的市場份額在近幾年及將來將保持著遠高於全球的增長速度。
2015年,我國微流控晶片行業市場規模達到25.7億元,比2014年同比增長8.2%。2015年,我國微流控晶片行業產量達到692.45萬個,比2014年同比增長8.7%;需求量達到717.56萬個,比2014年同比增長8.4%。
根據Yole的調研,預估中國廠商的微流控產品銷售額將從2017年的1.71億美元增長至2023年的7.541億美元,複合年增長率高達28%,而此間全球微流控市場的增長率穩定在18%左右。且新興中國微流控廠商的產品上市周期更短。
中國的微流控晶片供應鏈與國外相比仍然存在差距,尤其是玻璃和矽基微流控晶片。部分中國診斷公司選擇內部生產微流控晶片,並將其運用在產品中,而其它公司仍然更願意與國外的微流控裝置製造商合作。通過這種方式,它們能夠集成更高質量的晶片,同時仍然能夠以比國際巨頭更低的價格提供產品。由中國微流控工業協會的統計數據來看,截至2018年中國的微流控企業主要分布於東部及經濟發達地區,尤以長三角、珠三角為最。
微流控技術被列為「未來15年內影響人類最深「的發明之一、「改變未來的7種技術」之一。一塊晶片的成型要考慮微流控晶片加工、微流控晶片封合、微流控流體驅動、氣溶膠汙染設計、儀器信號檢測、配套軟體系統,涉及工業製造、設計、軟體工程、計算機技術等高精密技術科學。一條晶片製造生產線大約涉及50多個行業,一般要經過2000-5000道工藝流程,製造過程相當複雜。
除此之外,雖然微流控晶片核心區域可能就幾平方釐米大小,但涉及到的上遊產業卻相當龐大,並且對加工精度等有非常高的要求,這使得成本一直居高不下。雖然也號稱晶片,但其產業鏈成熟度與半導體晶片完全不可同日而語。
一個成熟的微流控產品,往往需要配套使用的試劑——核心的微流控晶片、晶片驅動平臺、光電檢測模塊、信號處理模塊以及人機互動的軟體系統等等組件。對於一個成熟的產業鏈而言,一個複雜的產品的不同組件是由不同公司大規模的生產,然後有某個掌握一個或者幾個核心技術的公司組裝而成。在微流控的產業化中,由於這個技術還不太成熟,產品缺乏相應的標準化和規範化,目前還沒法實現組件的通用化。這樣也就沒法形成上下遊公司合作式的開發一個產品的模式。
對於微流控免疫分析晶片來說,其面臨的最大問題是分析晶片都是一次性使用,不能充分發揮微流控分析平臺可多次使用的優點,導致檢測成本升高。在目前加工條件下,一塊供研究用的標準玻璃晶片價值可能在幾十到上百美元之間。
除此之外,微流控產品本身就是結合微機電加工、生命科學、化學合成、光學工程及電子工程等許多領域學科的新產品,技術要求高,開發周期較長。這也導致了,像諸如GeneXpert PCR分析儀這樣的具有突破性進展的產品,由於前期高昂的研發費用,到現在也沒能實現真正的盈利。
據國內有關教育統計數據顯示,晶片人才所學專業TOP5為電子信息工程(18.69%)、自動化(10.63%)、電氣工程及其自動化(9.02%)、電子信息科學與技術(5.02%)和測控技術與儀器(4.97%),以上5個專業主要涉及晶片設計層面;而數學、物理等基礎學科未在晶片人才所學專業TOP10之列。學科體系建設存在較大問題。
另外,工業和信息化部軟體與集成電路促進中心(CSIP)《中國集成電路產業人才白皮書(2016-2017)》表明,目前我國集成電路從業人員總數不足30萬人,但是按總產值計算,需要70萬人,缺口約40萬。
多學科交叉人才、企業研發人員、專業化市場人員嚴重不足,國內晶片人才特別是在企業從事產品開發的晶片技術人員極為缺乏。而反觀美國英特爾公司則聚集了超過5萬名相關工程師,差距巨大。
目前,我國國內供給能力不足,愛默生、西門子、博世、意法半導體、霍尼韋爾等跨國公司佔據超過60%的市場份額,特別是高端產品幾乎全靠進口補給,80%的晶片依賴國外;剩餘的份額也只要集中在幾家上市公司手中,如歌爾聲學、水晶光電、漢威電子、士蘭微和金龍機電等5家公司,佔領國內MEMS市場的40%以上;國內MEMS企業中70%的是中小企業,產品主要集中在中低端。
目前,中國MEMS傳感器應用的前三名為分消費電子、工業控制和汽車電子,三者合計佔據總市場份額的75%以上,醫療電子佔比僅為9%。未來,醫療電子將向生物微流控系統加快滲透,在MEMS領域佔比一席之地。
市場良性循環導致了跨國公司對微流控晶片專業公司的競相收購。目前國外微流控晶片的專業公司包括Cepheid、BioFire、IQuum等,這些企業在其產品力成熟之時,先後被跨國公司收購:BioFire在2013年9月被梅裡埃生物以4.5億美元收購,IQuum在2014年4月被羅氏收購,Cepheid在2016年9月被丹納赫以40億美元收購。因此,目前微流控晶片技術主要由羅氏和雅培等大型跨國廠商主導。總體來看,微流控技術的發展不斷吸引著資金投入到這個領域,形成了技術與資金相互充盈的局面。
國際上仍然將長期保持著幾家獨大的局面。在國內,近幾年國內相關中小微企業發展迅速,技術創新型產品不斷湧現,同時原有大企業也紛紛布局微流控晶片行業,整體呈現百花齊放的競爭態勢。
3.1 Alere(美艾利爾)
成立於2001年,總部位於美國波士頓,公司股票於紐約證券交易所上市(NYSE),股票代碼為ALR,是全球心臟標誌物POCT行業的領導者,在傳染病、心臟標誌物和毒理學即時檢測領域佔有較大的市場份額。其心臟標誌物即時檢測的代表性產品包括:Alere INRatio/INRatio2 PT/INR 血凝分析儀和Alere Triage® MeterPro(心血管、腎臟、毒理學的綜合檢測平臺)。美艾利爾囊括了幾乎所有診斷測試產品的專利,包括快速分析測試技術及醫學傳感器等。目前,美艾利爾集團為北美 、歐洲、大洋洲、亞洲如:中國、日本、以色列等100 多個國家提供高端的診斷測試產品。
3.2 羅氏
成立於1896年,總部位於瑞士巴塞爾,是一家以研發為基礎的全球健康醫療公司,擁有全球領先的製藥和診斷業務。作為全球最大的生物技術公司,羅氏在全球體外診斷和基於組織的腫瘤診斷領域享有領導地位,同時也是糖尿病管理領域的先驅者。
3.3 北京博暉創新光電技術股份有限公司
成立於2001年,是一家從事臨床實驗室診斷產品的研發、生產、銷售以及售後服務的高新技術企業。2012年5月公司成功登陸深圳創業板,股票簡稱「博暉創新」,代碼「300318」。
公司第三大平臺為微流控分子診斷平臺。2007年博暉創新與美國瑞昂公司(Rheonix)合資成立控股子公司——北京博昂尼克微流體技術有限公司,注資2500萬元專門投入微流控前沿技術的研究開發,博暉創新負責後續的產品化、工程化研發和產業化實施。
3.4 深圳微點生物技術股份有限公司
微點公司成立於2006年。公司總部設立在位於美國矽谷的Sunnyvale,中國總部設立在深圳,並在法國巴黎等地設立了辦事處。致力於以MEMS(Micro-Electro-Mechanical System,微電子機械)技術為基礎的Lab on a Chip系列產品的研發、製造和產品銷售。
目前,微點公司的床旁即時診斷晶片和檢測儀器為血管類疾病、腫瘤、急診、手術及治療過程的早期診斷及過程監控提供了高效、安全、精確、低成本的解決方案;創造性地建立了體外診斷床旁即時檢測(POC)產品的通用診斷平臺。多項創新技術已獲得美國、歐洲、中國等多國專利;公司於2012年開發出全球第一款主動式微流控生物試劑卡,是全球僅有的掌握微流控生物晶片核心技術的兩家公司之一(美艾利爾、微點生物)。
公司在心臟標誌物POCT產品的細分市場中,處於領先地位,主要是與國際市場中該領域的龍頭企業美艾利爾進行競爭;在凝血檢測POCT 產品技術領域,處於全球領先地位。主要競爭對手包括羅氏和美艾利爾。2017年1月正式掛牌新三板,證券代碼:835054。
3.5 天津微納芯科技有限公司
微納芯成立於2010年8月,成立之初即獲聯想之星1500萬天使投資,微納芯成為國內最早將微流控晶片技術應用在醫療領域的探路者,其系列全自動生化分析儀持續為醫師、獸醫師的機構運營提供解決方案。
公司核心團隊來自美國麻省理工學院、德國海德堡大學、中國科學院等知名院校和科研機構;2014年,榮獲「國家高新技術企業」稱號。截至2018年,微納芯已向全球50多個國家、地區輸出產品與服務。
2015年1月完成由君聯資本、聯想控股聯合投資數千萬人民幣的A輪融資。
3.6 北京納迅科技股份有限公司
成立於2010年9月,擁有1000平米的研發及潔淨生產車間,是一家專注於體外診斷試劑及儀器、食品安全快速檢測的生物科技公司。業務聚焦食品安全檢測、動物疫病、實驗室安全、免疫檢測等領域,建立起了微流控晶片技術、螢光免疫層析技術、免疫親和柱技術、酶聯免疫技術(ELISA)、PCR技術等平臺。
納迅科技和納米中心微流控技術專家合作研發出了國際首創的納米纖維素修飾微流控晶片技術,並取得了12項相關發明專利。於2015年3月被認定為中關村高新技術企業。
3.7 蘇州汶顥微流控技術股份有限公司
公司於2012年04月06日成立,是一家留學人員回國創業的高新科技企業,集研發、生產、銷售為一體。
公司建立了完備的微流控晶片研發與生產中心,配置了三條微流控晶片生產線,包括數控CNC微加工儀器,軟刻蝕有機晶片加工系統,光刻-掩模無機晶片加工系統,可以加工生產所有材質的晶片,如玻璃、石英、矽、PDMS和PMMA等。產品涵蓋集成式通用醫療診斷晶片、集成式通用環境保護分析監測晶片、集成式通用食品安全分析檢測晶片和基於微流控晶片的新能源體系四大系列數十個品種,以及各類科研類晶片,並在生物晶片和化學晶片領域一直保持技術和研發的領先地位,擁有81項智慧財產權,其中:已申請發明專利65件、實用新型專利7件,註冊商標2件,登記軟體著作權7件。
3.8 北京百康芯生物科技有限公司
北京百康芯生物科技有限公司成立於2013年,總部位於北京市海澱區。公司依託於微流控晶片和基因檢測技術,致力於自動化核酸檢測系統研發並;針對傳染病和遺傳病市場,推出有關產品,以解決傳統核酸檢測技術不封閉、不自動、不安全的缺陷。
目前公司產品線系列有:iTest微流控快速檢測系統、iTotal微流控全集成核酸檢測系統,iRT手持式螢光定量PCR儀,配套多種試劑盒;2014年其產品iTest檢測系統曾被用於非洲獅子山伊波拉疫情中。
2017年11月公司完成知名醫療投資基金的4100萬人民幣A輪融資;2018年01月完成萍鄉濟峰投資、萍鄉濟峰投資、躡景投資、險峰長晴A+輪融資;2019年8月完成由國藥資本領投,濟峰資本、險峰長青跟投的6500萬人民幣B輪融資。
3.9 上海速芯生物科技有限公司
公司於2013年08月21日在虹口區成立,依託復旦大學、浙江大學和香港科技大學等高校科研力量,立足於分子檢測和微流控晶片技術,面向醫療診斷、公共衛生、食品安全和檢驗檢疫等領域開發系列產品,實現快速、現場的分子精準診斷,是一家產學研轉換的高新科技類企業。公司專注於微流控創新產品研發與應用,已通過ISO13485國際醫療器械質量體系認證和中國CFDA體外診斷質量管理體系考核。
2015年完成天使輪融資。
3.10 融智生物科技(青島)有限公司
公司成立於2013年9月,是主要從事快速基因分析及微生物蛋白分析高端儀器研究的公司,與中國農業大學、中國科學院等多家科研機構建立了聯合實驗室。在2018年獲評「德勤中國明日之星」企業。
目前已擁有「寬譜定量飛行時間質譜(新一代基質輔助雷射解吸電離飛行時間質譜)」及「微流控晶片核酸快速分析」兩大技術平臺。其自主開發的微流控qPCR廣泛適用於臨床檢驗、疾病防控、食品安全、動物養殖業、分子生物、法醫鑑定、科研等領域。
2016年3月完成仙瞳芳晟的天使輪融資;2017年3月完成和盟創投、正心投資的A輪融資;2017年12月完成由正心投資、厚生投資的B輪融資;2019年3月完成幾千萬元B+輪及C輪融資;2019年8月完成由金闔資本、凱輝基金億元以上人民幣的D輪融資
3.11紹興普施康生物科技有限公司
公司坐落於浙江省「紹興濱海新城」的科技創業園內,由留美博士於2014年4月創建。 是一家立足於體外診斷(IVD)的高新技術企業,公司利用國際領先的微流控盤式晶片平臺技術,結合獨創的微量全血分離功能,研發適用國情的凝血、免疫、生化、分子診斷試劑盒及新型配套檢測系統。
目前,公司已經建立和完善了以血凝和化學發光為核心的兩大微流控技術平臺,在此基礎上開發相應的檢測儀器、微流控盤式晶片和配套診斷試劑。其微流控盤式晶片領域的技術國內領先,已申請國際、國內專利40多項。
2015年1月獲臺灣知名上市公司─均豪精密儀器股份有限公司500萬風險投資;2017年,完成湧鏵投資的A輪融資,具體金額未透露。
3.12深圳華邁興微醫療科技有限公司
公司於2014年12月正式成立,由歸國專家及16年IVD技術經驗的資深專家創立。致力於醫療器械即時診斷設備(poct)化學發光免疫分析儀以及配套的心血管疾病標誌物試劑卡的研發、生產與銷售。已經推出全球第一款微型化學發光系統及其配套的多層複合微流控化學發光晶片,主要開發了應用於心臟標誌物檢測的檢測設備。其臨床產品線已經進駐國內100多家醫院機構,廣泛應用於心內科、急診科、心衰中心、胸痛中心等科室或中心。
在2015年和2016年公司分別獲得了數百萬和數千萬的天使輪、A輪融資,投資方包括元禾控股、中興合創與凱盈資本、達晨創投;2018年4月完成由盈泰泓康創投領投,上海博威益誠投資、山東江詣創投跟投的5000萬A+輪融資;2019年7月完成由國中創投獨家投資的數千萬元B輪融資。
3.13深圳創懷醫療科技有限公司
公司於2016年04月26日成立,總部坐落於深圳國家生物醫藥創新產業園。是深圳市政府與著名醫療投資機構共同投資、海外留學專家組建,中國領先的醫療微流控晶片技術公司,專注於微流生物晶片傳感器及集成分析儀器開發製造及移動醫療應用技術。
公司在成立一年時間內連續推出四款全球首創的微流控分析儀及晶片產品,實現銷售與訂單數千萬元,並獲得全球知名的德國紅點與IF醫療產品設計大獎。在國內,2016年度獲中國創新大賽全國總決賽冠軍金獎,2018年獲中國醫療創新創業大賽全國總決賽一等獎。
就融資情況來看,2016年9月獲仙瞳資本2000萬人民幣的天使輪投資;2018年12月完成華大基因奇蹟之光基金領投,祥暉資本跟投的數千萬人民幣A輪投資;與此同時,2018年10月10日,中國國家發改委中國投資協會與創懷醫療籤約長期戰略投資與合作協議。
1、基於液滴微流控的超高通量篩選技術將對新藥研發、生物工程酶的改進、結構生物學研究起到關鍵的推進作用;
2、微流控技術將成為單細胞分析的核心工具,促進單細胞基因組學、蛋白組學、代謝組學的發展,從單細胞層次揭示新的分子機制、信號傳導和代謝通路;
3、以數字PCR晶片和循環腫瘤細胞CTC捕獲晶片為代表的新型「液體活檢」診斷工具,將可能突破當前癌症早期診斷和術後療效評估存在的技術瓶頸,成為新的癌症診斷標準;
4、器官晶片和人體晶片技術的繼續發展,可能在晶片上構建用於藥物研究的仿生人體,從而顯著降低當前新藥研究成本和研發周期;
5、當前,微流控紙晶片的主要申請人集中在高校和科研院所,產業化程度較低。在微流控紙晶片在成本和性能之間取得了較好的平衡之時,基於其優異性能,其將大規模產業化。除此之外,噴蠟列印法將繼續作為微流控紙晶片的主流處理技術;
6、未來幾年內,微流控晶片將與「生物手機」、「網際網路+」進一步結合,出現一個由一種新興技術引發的可能具有全局性影響的行業或許成為可能。