小分子,大功能:Science 發表焦寧研究團隊氮化反應新突破

12月5日，Science 在線發表北京大學寧團隊研究論文，報導硝基甲烷作為氮供體的施密特（Schmidt）類型反應。該研究首次利用常用溶劑硝基甲烷，以「級聯活化策略」對其進行活化，在重要化合物醯胺及腈的合成領域取得了突破性進展。

論文連結

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/04/science.aay9501

醯胺及腈類化合物是重要的基本化學品，被廣泛應用在材料、農藥、醫藥、生命等領域中。在藥物化學工業中，醯胺鍵的構建是應用最為廣泛的化學反應，約佔總反應類型數的25%。長期以來，發展高效的醯胺合成方法一直是合成化學的主要目標之一。2007年美國化學會綠色化學研究所（由來自全球主要製藥行業的成員組成）將醯胺的製備視為有機化學面臨的重要挑戰。

Schmidt反應是將羧酸與等物質的量的疊氮酸（HN3）在惰性溶劑中用硫酸作縮合劑進行縮合，然後在無機酸的作用下，使醯基疊氮分解，重排，最後水解為一級胺的反應。自從1923年發現以來，施密特反應一直是一種高效且被廣泛使用的從醛和酮製備醯胺和腈的方法。但是，其應用常常需要使用揮發性，潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物試劑。儘管長期以來化學家一直在尋找疊氮的替代方法，但疊氮化物的使用仍然很普遍。

焦寧團隊獨闢蹊徑，首次利用硝基甲烷作為簡單易得、安全穩定的氮源，完成了上述施密特反應中疊氮試劑的替代，實現了高附加值醯胺及腈類化合物的高效合成，該成果發表在 Science 上。該研究不僅使得施密特反應擺脫了對疊氮試劑的依賴，解決了醯胺合成中存在的挑戰問題，而且對硝基化合物的新應用提供了新的思路，並有望為進一步新反應的發現提供新的策略。

研究提出了級聯活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS），巧妙設計了硝基甲烷經過三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的級聯活化體系，從而開拓了硝基甲烷小分子的新應用，改變了其傳統的反應性，使得其能夠作為一種新穎、穩定的氮源用於醯胺及腈類化合物的合成，從而開發了廉價、溫和、高效的氮原子引入綠色新方法。

級聯活化策略改變硝基甲烷傳統性質，開拓新功能

該研究還進一步將施密特反應的底物範圍從傳統的醛、酮拓展到炔烴、芳烴等來源豐富的化合物原料，為碳氫化合物的氮原子引入提供了新的思路，實現了一些來源於石油化工的大宗化合物到高附加值醯胺化合物的直接轉化。特別是，簡單的環己酮原料經過該方法就可以被高效的轉化為製備尼龍6的單體己內醯胺，從而為該重要的工業化工品的製備提供了新的合成路徑。同時，新方法在藥物活性分子的合成和結構修飾中展示出了良好的應用前景。在硝基甲烷小分子活化的基礎上，該研究所發展的「級聯活化策略」有望為更多有機小分子活化、以及新反應的發現提供新的思路。

利用硝基甲烷為氮源的醯胺、腈製備新方法

北京大學藥學院2015級博士研究生劉建忠為該論文的第一作者，北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位，焦寧教授為通訊作者。該研究受科技部973項目、國家自然科學基金委重點項目等項目資助。

（來源：北京大學新聞網、學界觀察,版權屬原作者，謹致謝意）