從國家藥監局叫停新基紫杉醇看藥品GMP監管

引言

３月２５日，國家藥監局發布了《關於暫停進口、銷售和使用美國Ｃｅｌｇｅｎｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的公告》，稱因美國Ｃｅｌｇｅｎｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（「新基公司」）的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）產品部分關鍵生產設施不符合我國藥品生產質量管理的基本要求及《藥品生產質量管理規範（２０１０年修訂）》要求，故暫停對該產品的進口、銷售和使用。兩個月前，新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）剛取得我國第二批國家組織藥品集中採購中選資格，按計劃本將於今年４月在各地啟動實施第二輪集採，現卻因生產設施不符合我國藥品ＧＭＰ標準而被取消了中選資格，同時作為該藥品中國銷售代理的百濟神州也或將因此損失慘重，甚至此類藥品在中國的市場格局也將發生巨變。由此可見，嚴格遵守ＧＭＰ規範，了解ＧＭＰ監管對藥企具有極為重要的意義。

自沙利度胺「反應停」藥害事件起，藥品ＧＭＰ一直是各國藥品監管的重點。秉持著「任何藥品的質量是生產和設計出來的，而不是檢驗出來的」的基本理念，藥品ＧＭＰ旨在通過法律制度的規範性從藥品的生產環節保障藥品質量和安全。本文將從藥品ＧＭＰ的內涵與外延出發，梳理藥品ＧＭＰ監管在我國的發展歷史，並詳細介紹新《藥品管理法》出臺後我國藥品ＧＭＰ監管的變化。

一、ＧＭＰ畫像

（一）什麼是藥品ＧＭＰ

藥品ＧＭＰ，也就是藥品生產質量管理規範，是指在藥品生產的全過程中，以科學、合理、規範化的條件和方法來保證生產優良藥品的一整套科學。根據《藥品生產質量管理規範》（２０１０修訂）（「《質量管理規範》」）的解釋，藥品生產質量管理規範是質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中汙染、交叉汙染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和註冊要求的藥品。

（二）ＧＭＰ的外延

１．藥品質量管理體系中的一員

根據《中華人民共和國藥品管理法》（２０１９修訂）（「新《藥品管理法》」）規定，藥品的研製（第十七條）、生產（第四十條）、經營（第五十二條）均需要符合相應質量管理規範的要求。針對藥物從研發、生產到經營、使用的各個環節，國家或省、市級藥監局均出臺了相應的質量管理規範，而ＧＭＰ針對藥品生產環節，是整個藥品質量管理規範的一個組成部分。

２．和藥品生產許可之間的關係

（１）什麼是藥品生產許可？

我國現行的藥品管理體系實行嚴格的業務資格行政許可制度。業務資格許可是指藥品監管部門向從事藥品研發、生產和經營等特定業務的企業核發的許可證明或資格證明，包括藥物臨床試驗機構資格認定、藥品生產許可、醫療機構製劑許可、藥品經營許可、網際網路藥品信息服務資格、網際網路藥品交易服務資格和出口藥品銷售證明等。根據新《藥品管理法》第四十一條規定，從事藥品生產活動，應當經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批准，取得藥品生產許可證。無藥品生產許可證的，不得生產藥品。

（２）二者的關係

我國的藥品管理法律體系是業務資質許可管理和質量規範管理並行的管理體系，藥品生產許可和藥品ＧＭＰ分屬於業務資質許可管理和質量規範管理的其中一環。在ＧＭＰ認證尚未被取消時，根據《藥品生產監督管理辦法》（２０１７修正）（「《藥品生產監督管理辦法》」）第九條、第十九條規定，新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批准正式生產之日起３０日內申請ＧＭＰ認證；此外，在《藥品生產許可證》進行換發時，原發證機關需要結合《藥品生產質量管理規範》和質量體系運行情況再次對藥品生產企業開辦的程序和要求進行審查，以決定是否準予其換證。

目前，因新《藥品管理法》中已取消對於ＧＭＰ認證的要求，國家食品藥品監督管理局（「國家藥監局」）正在對《藥品生產監督管理辦法》進行修訂並徵求意見，國家藥監局曾在２０１９年９月３０日發布的《藥品生產監督管理辦法（修訂草案徵求意見稿）起草說明》中提到，ＧＭＰ認證的取消並不會降低藥品生產企業的準入門檻，並要求將藥品生產質量管理規範作為生產許可證核發和日常監管工作中的標準內容，取消ＧＭＰ認證證書後，部分檢查相關內容合併到生產許可證核發環節。此外，國家藥監局在２０１９年１２月１０日繼續發布的《關於制定＜藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）＞的說明》中提到，藥品生產質量管理規範仍然是藥品生產監管工作中的標準，生產許可標準和部分ＧＭＰ檢查的標準將綜合形成新的申報資料要求並作為附件。關於對ＧＭＰ的監管趨勢會在下文中進一步予以詳述。

（三）ＧＭＰ的內涵

《質量管理規範》對藥品生產過程中的機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委託生產與委託檢驗、產品發運與召回，以及藥品生產企業的自檢系統等各個方面均提出了要求。此外，國家藥監局還就無菌藥品、生物藥品、血液製品、中藥製劑、生化藥品等特殊藥品，以及藥品生產過程中的特定環節及技術標準發布並持續更新了１２個ＧＭＰ附錄，以作為對《質量管理規範》的有效補充。ＧＭＰ的主要內容可主要概括為人員及組織、硬體和軟體三個方面：

二、ＧＭＰ認證「消亡史」

藥品ＧＭＰ在我國經歷了從無到有，再到全面升級的歷程；而ＧＭＰ認證從誕生到全面強制推行，直至新《藥品管理法》出臺後被取消，每一次變革都與藥品監管的制度創新如影隨形。ＧＭＰ在我國經歷了以下四個階段：

第一階段：ＧＭＰ（１９８８版）誕生

１９８０年５月，中國醫藥工業公司成立考察團，赴美國考察當地製藥工業情況，獲得ＦＤＡ贈送的一套藥品ＧＭＰ管理資料，我國醫藥管理部門了解到國際通行的藥品ＧＭＰ對藥品的生產環境、製劑加工和人員衛生等各個方面都有非常嚴格的要求，因此我國首部《藥品管理法》（１９８４）中即規定了開辦藥品生產企業必須取得《藥品生產企業許可證》，從生產物料、出廠檢驗等方面對藥品生產做出規定，並明確提出藥品生產企業必須按照國務院衛生行政部門制定的《藥品生產質量管理規範》要求，制定和執行保證藥品質量的規章制度和衛生要求。

ＧＭＰ（１９８８版）

１９８２年，中國醫藥工業公司完成《藥品生產管理規範》（試行稿）。　

１９８４年，全國人大常委會發布第一部《藥品管理法》，規定藥品生產企業必須按照《藥品生產質量管理規範》的要求，制定和執行保證藥品質量的規章制度和衛生要求。

１９８８年，國家衛生部發布了我國第一部《藥品生產質量管理規範》（１９８８）（「ＧＭＰ（１９８８版）」）。

１９９２年，《藥品生產質量管理規範》首次修訂，衛生部發布《藥品生產質量管理規範》（１９９２年修訂）（「ＧＭＰ（１９９２版）」）。

１９９３年，衛生部發布《關於執行＜藥品生產質量管理規範＞（１９９２年修訂）的通知》，規定我國開始實施藥品ＧＭＰ認證工作。

第二階段：ＧＭＰ全面強制認證

雖然《藥品管理法》（１９８４）明確規定藥品生產企業必須遵循藥品ＧＭＰ的要求，我國也於１９９３年開始初步實施藥品ＧＭＰ認證工作，但是根據我國當時製藥企業的實際情況以及國家經濟狀況，很難要求所有製藥企業在短時間內達到ＧＭＰ的要求，因此藥品ＧＭＰ認證實施之初，其在我國並未全面強制執行，只有新建、改建和擴建的藥企才會被要求強制進行ＧＭＰ認證。１９９９年６月１８日，國家藥監局頒布《藥品生產質量管理規範》（１９９８修訂）；同年６月１９日，國家藥監局印發《藥品生產質量管理規範》（１９９８修訂）附錄，對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物製品、放射性藥品、中藥製劑等的生產和質量管理特殊要求進行補充規定。自此，我國進入藥品ＧＭＰ全面強制認證階段。

ＧＭＰ（１９９８版）

１９９９年，國家藥監局發布《藥品生產質量管理規範》（１９９８修訂）（「ＧＭＰ（１９９８版）」），相比於１９９２版ＧＭＰ，１９９８版ＧＭＰ更加符合我國國情，且更便於藥企執行。

２００１年，全國人大常委會發布《藥品管理法》（２００１修訂），將ＧＭＰ認證和ＧＭＰ跟蹤檢查正式列入法律規定。

２００２年，國務院發布《藥品管理法實施條例》（２００２），首次將申請ＧＭＰ認證的時間列入法規，也是首次規定企業應當在取得藥品生產證明文件之後再進行ＧＭＰ認證。

第三階段：ＧＭＰ全面升級並與國際接軌

由於國際通行的藥品ＧＭＰ不斷發展，我國藥品ＧＭＰ（１９９８版）與國際先進的藥品ＧＭＰ相比存在一定差距，藥品ＧＭＰ（１９９８版）條款內容過於原則化，強調藥企的廠房、設施等硬體建設，對人員要求及軟體管理方面的規定不夠全面、具體，因此國家藥監局從２００６年正式啟動藥品ＧＭＰ修訂工作，目的在於與國際藥品ＧＭＰ接軌，此後我國進入ＧＭＰ（２０１０版）階段。

ＧＭＰ（２０１０版）

２０１１年，衛生部發布《藥品生產質量管理規範》（２０１０年修訂）　（「ＧＭＰ（２０１０版）」）。

２０１２－２０１７年，國家藥監局發布關於藥品生產質量特殊管理的附錄，現行藥品ＧＭＰ（２０１０版）通過增加附錄的方式不斷完善對藥品生產質量的控制，我國ＧＭＰ與國際通行ＧＭＰ的差距逐漸縮小。

第四階段：ＧＭＰ認證取消

因藥品生產行政許可和ＧＭＰ認證中存在重複的驗收工作，對開辦生產企業造成了很大負擔；此外，藥企通過藥品ＧＭＰ認證後存在不嚴格執行藥品ＧＭＰ規定的情況，監管部門逐漸認識到藥品「持續合規」的重要性。２０１９年１１月２９日，國家藥監局發布了《關於貫徹實施＜中華人民共和國藥品管理法＞有關事項的公告》，明確自２０１９年１２月１日起，取消藥品ＧＭＰ認證。

２０１３年，國務院辦公廳印發《國家食品藥品監督管理總局主要職責內設機構和人員編制規定》，首次提到將藥品生產行政許可與藥品生產質量管理規範認證兩項行政許可逐步整合為一項行政許可。

２０１５年，國家藥監局印發《關於切實做好實施藥品生產質量管理規範有關工作的通知》，規定國家藥監局不再受理藥品ＧＭＰ認證申請；另外，從２０１６年１月１日起，所有藥品ＧＭＰ認證下放至省（區、市）藥監局。

２０１９年，全國人大常委會發布《藥品管理法》（２０１９修訂），要求藥品生產活動必須遵守藥品生產質量管理規範，但是不再要求進行藥品ＧＭＰ認證。

三、新《藥品管理法》時代的ＧＭＰ監管

（一）監管思路的轉變

１．事前審批向事中事後監管轉變，強化藥品全生命周期全過程管理，強化動態監管

我國ＧＭＰ認證制度雖然在促使ＧＭＰ標準強制推行上發揮了重要作用，但是隨著我國醫藥行業的發展，ＧＭＰ認證的弊端也逐漸顯露，「重審批、輕監管」的態勢凸顯。原有的藥品ＧＭＰ認證制度使一些藥企錯誤地認為取得ＧＭＰ認證證書就相當於取得了一個五年有效的「合格證」，再加上飛行檢查［ｉ］等監管措施力度不夠，部分藥企在認證時雖嚴格遵守ＧＭＰ標準，但認證完成後便放鬆對ＧＭＰ標準的執行。為督促藥品生產活動持續遵守ＧＭＰ要求，有必要將監管理念轉變為強化監督、弱化審批、動態監管。

２．由監管生產企業向監管藥品品種轉變

新《藥品管理法》修訂最大的亮點之一就在於從過去藥品和生產企業捆綁，以生產企業為核心的管理理念轉變為藥品和生產企業分離，採取上市許可持有人（「ＭＡＨ」）制度，圍繞藥品開展監管的管理思路。［ｉｉ］

按照原《藥品管理法》，只有藥品生產企業才可以申請註冊藥品，取得藥品批准文號。這種藥品註冊與生產許可相捆綁的管理制度不利於鼓勵藥物創新，科研機構要註冊藥品，必須自己先投資建廠，容易導致重複建設、設備閒置等低效情況。在ＭＡＨ制度下，藥品上市許可與生產許可是可以分離的，藥品研發機構可以申請註冊並持有藥品批准文號（即成為ＭＡＨ），自行設立企業生產藥品，或委託其他企業生產，以自己的名義將藥品推向市場。［ｉｉｉ］

ＭＡＨ制度的實施後，藥品生產質量的第一負責人由生產廠家變更為了ＭＡＨ。ＭＡＨ作為文號持有人對全鏈條風險控制承擔責任，對藥品的研發、生產、流通、使用的全生命周期進行管理。原有的ＧＭＰ認證制度因重在對藥品生產企業的監管，一定程度會弱化ＭＡＨ的質量管理職責。同時，隨著ＭＡＨ制度的實施，未來委託生產、藥品上市許可轉讓、場地變更等將成為常態，原來的以藥品生產企業為監管重點的管理模式將面臨諸多問題，以藥品品種為主的監管思路，是為適應今後對各種不同的生產模式的監管所做的準備。

３．監管更趨嚴格

根據國家藥監局於２０１９年１２月１０日發布的《關於制定＜藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）＞的說明》，該辦法修訂工作堅決落實「四個最嚴」要求，即最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責。從２０１９年新修訂的《藥品管理法》來看，對藥品監管更加嚴格是明顯的監管趨勢。而取消ＧＭＰ認證絕不是對監管的放鬆，而是意味著更加嚴格的動態監管的到來。

（二）如何監管

ＧＭＰ認證取消後，藥品生產質量管理規範仍然是藥品生產活動必須遵循的標準。根據《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》規定，從事藥品生產活動，應當嚴格遵守藥品生產質量管理規範，確保生產過程持續符合法定要求。《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》強調了對藥品生產質量管理規範持續遵守。具體而言，新《藥品管理法》時代對於ＧＭＰ監管的變革主要體現在以下幾個方面。

１．將部分ＧＭＰ檢查的標準融入藥品生產許可標準

《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》將目前生產許可標準和部分ＧＭＰ檢查的標準綜合形成新的申報資料要求，在生產許可審批中一併審查。新的生產許可證申報資料中增加的ＧＭＰ檢查標準主要有生產負責人、質量負責人、質量受權人的相關信息［ｉｖ］，藥品上市放行規程［ｖ］，藥品出廠放行規程［ｖｉ］，委託協議和質量協議［ｖｉｉ］。

２．加強上市前ＧＭＰ檢查與註冊核查的銜接

在新《藥品管理法》之前，藥品生產企業在生產有關藥品之前既要取得藥品生產許可證又要取得ＧＭＰ認證證書，新《藥品管理法》實施後，ＧＭＰ認證證書被取消，但是藥品生產活動仍要遵守ＧＭＰ規範。為此，《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》中明確上市前檢查中包括了註冊核查和ＧＭＰ上市前現場檢查。註冊核查旨在核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研製和生產過程的合規性、數據可靠性；而ＧＭＰ上市前現場檢查旨在檢查藥品生產過程是否符合ＧＭＰ規範，確保藥品質量。二者的側重點不同，但是又有一定的重疊，因此，《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》明確了註冊核查和ＧＭＰ上市前現場檢查的銜接制度。該銜接制度一方面旨在確保藥品上市前藥品生產廠商已符合ＧＭＰ規範，另一方面同步開展兩項檢查也可在一定程度上減輕藥品生產企業負擔。具體銜接制度詳見下圖：

３．完善檢查相關制度，加大檢查力度

根據《國家藥監局關於學習宣傳貫徹〈中華人民共和國藥品管理法〉的通知》的精神，取消ＧＭＰ認證後，藥品監督管理部門將隨時可能對ＧＭＰ的執行情況進行檢查，完善藥品安全責任制度，加強事中事後監管，重典治亂，嚴懲重處違法行為。目前，新《藥品管理法》已經明確，國家應建立職業化、專業化藥品檢查員隊伍；《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》也進一步規範了檢查工作要求，規定了檢查的內容及形式、檢查計劃、檢查的基本程序和檢查結果的後續處理措施，並依據品種特點，規定了檢查的頻次和要求。可見雖然ＧＭＰ認證取消，但與ＧＭＰ監管相關的檢查配套制度和體系仍在逐步完善中。

４．通過ＭＡＨ和受託生產企業落實ＧＭＰ責任

在ＭＡＨ制度下，根據新《藥品管理法》及《藥品生產監督管理辦法》（徵求意見稿）規定，ＭＡＨ需要建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理，對受託藥品生產企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備保證和控制能力；此外，ＭＡＨ還應當與受託生產企業籤訂質量協議，對產品質量安全的責任與義務、生產工藝變更管理、質量控制與放行以及產品缺陷導致的損害賠償責任和方式等質量控制和管理等指標性事項進行約定。ＭＡＨ制度的執行意味著ＧＭＰ審查和執行多了一道關卡和保障，但在ＧＭＰ監管趨嚴的情況下如何建立新《藥品管理法》規定的質量保證體系，在委託生產時如何評估和選擇合作夥伴，如何對受託生產企業進行有效監督，以及如何保證在委託生產、經營模式下的持續合規管控，對於ＭＡＨ而言卻是不小的挑戰。

為更好地指導、監督ＭＡＨ和受託生產企業履行藥品質量保證義務，國家藥監局正在擬定相關指南和協議模板，現已發布了《藥品委託生產質量協議指南（徵求意見稿）》和《藥品委託生產質量協議參考模板（徵求意見稿）》，旨在通過ＭＡＨ和受託藥品生產企業（「受託方」）籤訂委託生產質量協議落實藥品管理法律法規及藥品生產質量管理規範規定的各項質量責任，保證藥品生產全過程持續符合法定要求。質量協議中關於ＧＭＰ的規定主要體現在以下方面：

（１）質量協議應詳細規定ＭＡＨ和受託方的ＧＭＰ責任，並規定ＭＡＨ對藥品質量負責，依法對藥品生產全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責。

（２）質量協議籤訂前，ＭＡＨ應當對受託方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行考查，向受託方提供委託生產藥品的技術和質量文件，確認受託方是否具有受託生產的條件和能力，是否持續符合ＧＭＰ以及委託生產產品生產質量管理的要求。委託生產期間，ＭＡＨ應當對委託生產的全過程進行指導和監督，負責委託生產藥品的上市放行；定期對受託方進行回顧性審核，並在委託生產過程中派員對生產過程進行全程監督管理。

（３）質量協議應明確ＭＡＨ與受託方均應該按ＧＭＰ要求保存所有生產質量文件和記錄。雙方應對委託生產品種建立覆蓋全過程的ＧＭＰ文件目錄，用於實際生產全過程控制，防止文件規定存在職責交叉或者職責不清，文件系統遺漏，導致未能對全過程進行ＧＭＰ覆蓋。質量協議還應明確如何在符合ＧＭＰ規範下確保所有的記錄和文件可方便地隨時查詢，以及如何在受控程序下進行文件複製。

（４）質量協議應明確ＭＡＨ或者委託方進行留樣，留樣樣品的儲存和留樣數量必須符合ＧＭＰ的要求，在受託方所進行的原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括：留樣方法和取樣數量等）都必須獲得ＭＡＨ的同意。

（５）質量協議應明確規定ＭＡＨ或者受託方按照ＧＭＰ要求進行產品質量回顧分析，分析報告應經ＭＡＨ的審核和批准。

（６）質量協議應規定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產品和成品的委託檢驗都必須符合ＧＭＰ及相關法律法規和規範性文件的要求，涉及委託檢驗的，可由ＭＡＨ完成或ＭＡＨ聯繫／指定第三方檢驗機構完成。

（７）質量協議應規定發運的具體承運方，如涉及委託第三方運輸的應符合ＧＭＰ及相關法律法規和規範性文件的要求，產品發運過程中的產品質量由ＭＡＨ負責。

此外，國家藥監局還公布了《藥品上市許可持有人檢查要點（徵求意見稿）》，對各級藥品監督管理部門監督檢查ＭＡＨ提供了指導。

５．加大處罰力度

新《藥品管理法》和《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》進一步明確了違反ＧＭＰ情節嚴重的情形，加大對違反ＧＭＰ要求的處罰力度：

（１）違規罰款數額大幅增加（由五千元以上二萬元以下修改為十萬元以上五十萬元以下），情節嚴重的情況下增加了罰款的處罰措施（五十萬元以上二百萬元以下）；

（２）增加了對相關人員的沒收收入、罰款、行業禁入等三類處罰措施。違法情節嚴重的對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發生期間自本單位所獲收入，並處所獲收入百分之十以上百分之五十以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產經營等活動。

６．監管檢查權限劃分

《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》對於藥品監督檢查權限的劃分為：

（１）國家藥監局主管全國藥品生產監督管理工作，對省、自治區、直轄市藥品監督管理部門的監督檢查工作進行監督和指導；

（２）國家藥監局食品藥品審核查驗中心（「核查中心」）負責制定藥品檢查制度規範和技術文件，負責推進省級藥品檢查機構質量體系一致性，承擔藥品生產環節的有因檢查、境外檢查以及組織疫苗巡查等；

（３）明確實行屬地監管原則，由生產企業所在地省藥監局負責日常監管，持有人所在地省藥監局負責對持有人的日常管理，可以對生產過程和原輔包進行延伸檢查，生產企業、原料藥以及輔料、藥包材所在地省藥監局負責其場地監督檢查。

《藥品生產監督管理辦法（徵求意見稿）》進一步明確了核查中心的職責，可見新法對檢查工作的重視。新《藥品管理法》時代，核查中心的作用勢必會更加凸顯。

四、結語

隨著新《藥品管理法》的實施，藥品ＧＭＰ認證退出歷史舞臺，醫藥監督機構對於藥品的監管思路將發生巨大變化，相應的具體監管措施也將陸續出臺。然而，ＧＭＰ認證取消並不意味對藥品監管的放鬆，而是意味著動態監管、風險管理時代的到來，且隨著專業化藥品檢查員隊伍的組建，國家藥監局對於境外ＧＭＰ的監管力度和能力將大幅提升。為此，植德生命科學組將持續關注ＧＭＰ監管相關細則的出臺以及監管風向的變化，協助廣大藥企做好準備工作。

注釋：

［ｉ］根據《藥品ＧＭＰ飛行檢查暫行規定》第二條和第三條規定，藥品ＧＭＰ飛行檢查是藥品ＧＭＰ認證跟蹤檢查的一種形式，指藥品監督管理部門根據監管需要隨時對藥品生產企業所實施的現場檢查。主要針對涉嫌違反藥品ＧＭＰ或有不良行為記錄的藥品生產企業。

［ｉｉ］《劉沛：修訂〈藥品管理法〉建立全新藥品監管制度》，醫藥經濟報，醫學界。

［ｉｉｉ］《藥品上市許可持有人制度試點：成效與問題並存》，光明網，陳海波。

［ｉｖ］《藥品生產質量管理規範（２０１０修訂）》對於生產負責人、質量負責人、質量受權人的資質和主要職責均有明確規定。

［ｖ］《藥品管理法（２０１９年修訂）》第三十三條：藥品上市許可持有人應當建立藥品上市放行規程，對藥品生產企業出廠放行的藥品進行審核，經質量受權人籤字後方可放行。不符合國家藥品標準的，不得放行。

［ｖｉ］《藥品管理法（２０１９年修訂）》第四十七條：藥品生產企業應當對藥品進行質量檢驗。不符合國家藥品標準的，不得出廠。藥品生產企業應當建立藥品出廠放行規程，明確出廠放行的標準、條件。符合標準、條件的，經質量受權人籤字後方可放行。

［ｖｉｉ］《藥品管理法（２０１９年修訂）》第三十二條：藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委託藥品生產企業生產。藥品上市許可持有人自行生產藥品的，應當依照本法規定取得藥品生產許可證；委託生產的，應當委託符合條件的藥品生產企業。藥品上市許可持有人和受託生產企業應當籤訂委託協議和質量協議，並嚴格履行協議約定的義務。國務院藥品監督管理部門制定藥品委託生產質量協議指南，指導、監督藥品上市許可持有人和受託生產企業履行藥品質量保證義務。

【責任編輯 劉耀堂】