抗癌又有新突破！CAR-NK療法崛起，有望成為治療癌症新希望
2020-11-08 無癌家園i如果將人體當成一場「戰疫」的縮影，那麼當面對病毒或癌細胞攻擊時，我們的社會也會啟動「免疫反應」，成千上萬的醫務工作者奔赴湖北對抗疫情。若要用人體的一種免疫細胞來形容醫務工作者的話，很容易會聯想到人體內先天性免疫系統的自然殺傷細胞（NK）細胞。
人體內衝鋒陷陣鬥士——NK細胞
NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約佔淋巴細胞循環數的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。
在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別並殺死癌細胞，因此，也被稱為人體抗癌第一道防線。
給NK細胞裝上「彈頭」，CAR-NK殺傷力倍增
嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，為血液腫瘤患者帶來了新的希望。但是伴隨著對血液腫瘤顯著療效的同時，CAR-T治療也存在著一些問題，比如脫靶效應、細胞因子風暴等，並且對實體瘤尚未取得顯著療效。所以科學家開始尋求其他細胞免疫療法來治療癌症，而自然殺傷（NK）細胞療法是最有前途的方法之一。CAR-T細胞療法取得的成功激發了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。
CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。
圖為構建CAR-NK細胞免疫療法的過程
CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優勢
【無癌家園專家解釋道】
1.與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。
2.CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有細胞因子釋放症候群的困擾。
3.NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，並且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。
大放異彩，CAR-NK療法在血癌和實體瘤中雙開花
1 有效率73%！CD19 CAR-NK對白血病和淋巴瘤效果顯著
根據MD安德森癌症中心I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍帶血來源的CAR-NK細胞療法，在大多數復發性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細胞性白血病（CLL）的患者中顯現出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應。
該試驗結果近日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應，其中7名達到了完全緩解！5名有反應的患者繼續接受緩解後治療。沒有患者出現細胞因子釋放症候群或神經毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。
CD19 CAR-NK細胞療法起效快，輸注後1個月內就有明顯反應，並且輸注後1年這些細胞依然持續存在。MD安德森幹細胞移植與細胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼博士表示：「這項臨床試驗的結果喜人，接下來將開展進一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細胞療法的安全性和有效性。」
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，並對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。
與CAR-T療法相比，其最大的優勢在於不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由於NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中製備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者， 從診斷到癌症治療的時間大大縮短。
圖為患者的治療情況（圖片來自NEJM）
2 1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實體瘤中療效暴增
近期，《臨床腫瘤研究》雜誌發布了一項針對肺癌的2期臨床試驗。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達，NK細胞在體外先用Hsp70激活，相當於在體外先讓NK細胞與未來的敵人先遭遇、先「結仇」，然後回輸給病人，讓NK細胞在體內正式與癌細胞殊死搏鬥——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點。
這項臨床試驗一共入組了16例III期非小細胞肺癌患者，一組接受傳統的放化療綜合治療，一組接受放化療聯合Hsp70預激的NK細胞回輸治療。
結果顯示：Hsp70預激的NK細胞回輸治療，配合傳統的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結果振奮人心。
接下來，小編展示聯合療法中一個典型的成功案例，如圖所示：治療1~2個月後複查，肺部腫瘤完全消失，並且療效已經保持了18個月。
除了上述提到的國際臨床研究外，CAR-NK細胞還可有效擊退卵巢癌、對於膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤的療效頗佳，特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。
NK細胞治療臨床研究進行中
經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。無癌家園的臨床試驗申請平臺已經開通，國內患者可以諮詢醫學部申請參與NK細胞的臨床試驗。
小編堅信，將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷湧現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌症指日可待！
相關文章連結：這個殺手不太冷——看NK細胞如何捍衛在抗癌第一線
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