心衰新突破,ARNI領銜「新三角」時代

心衰治療一直以 「金三角」為原則，近年來，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的上市與應用，逐漸引領逆轉心臟重構方面學術熱點。2020年東方心臟病學會議上，對此進行的討論依舊熱烈。

心衰治療的「金三角」——血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑與醛固酮拮抗劑長久以來獨佔鰲頭。然而近年來，多項大型臨床研究數據相繼證實了新型藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）在心衰治療中療效的優越性。

由於疫情特殊時期，2020年東方心臟病學會議（OCC）首次採用線上模式召開，一場心衰領域的「雲上東方」學術盛宴如期到來。會上，心血管領域眾多大咖各抒己見，講述近期心衰治療的發展。

大咖齊聚，暢談心衰治療新突破

會上華中科技大學附屬協和醫院廖玉華教授提到：「射血分數降低心力衰竭（HFrEF）和射血分數保留心力衰竭（HFpEF）不是漸進發展的關係，而是相互獨立的臨床綜合症。」

這提示人們應注重HFrEF和HFpEF的分類與對應的治療。而近年來，眾多研究者一致聚焦的一種新型鹽複合物——沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）在HFrEF和HFpEF患者的治療上皆有突破。

沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲與纈沙坦兩種成分以1：1摩爾比例結合而成，通過沙庫巴曲的代謝產物LBQ657抑制腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素ⅡAT1受體。這使得沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重作用機制，抑制腎素血管緊張素系統並調節利鈉肽系統，改善心臟重構。

復旦大學藥理學院程能能教授從藥物角度分析道：

「

沙庫巴曲纈沙坦原研藥的共結晶體專利時使其具有代謝特性更優的藥動特性，主要表現為：

迅速吸收，分解為沙庫巴曲和纈沙坦；

各組分與血漿蛋白高度結合，組織分布率高；

各組分較少經肝細胞色素P450酶（CYP）酶系代謝，對CYP450同工酶活性也無明顯影響；

血漿清除率較高，沙庫巴曲大部分經尿液排出（主要為LBQ657），纈沙坦則主要經糞便排出。

」

四川大學華西醫院李為民教授表示：「高血壓是HFrEF和HFpEF的危險因素。高血壓合併HF患者的臨床結局更差，死亡率增加。而對於高血壓人群，ARNI可替代ACEl或ARB用於高血壓人群中HFrEF的治療。同樣的治療策略也適用於合併HFpEF的患者。」

復旦大學附屬中山醫院心血管內科周京敏教授也認為：

「

以沙庫巴曲纈沙坦為代表的腦啡肽酶抑制劑是近年來治療HFpEF的革命性藥物，其可通過激活NPs來增加cGMP的產生，多途徑改善HFpEF患者的心肌細胞功能和結構。

」

國內外研究石錘，ARNI治療心衰效果顯著

目前已有多項研究證實沙庫巴曲纈沙坦在治療心衰上的顯著效果。

心衰領域裡程碑式的大型臨床試驗PARADIGM-HF研究證實，在慢性HFrEF患者中，沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低心血管死亡風險20%、降低首次心衰住院風險21%、降低全因死亡風險16%。

關於該研究，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院心內科傅國勝教授還提到：「研究結果證明，與依那普利相比，ARNI組中觀察到在8個月時，KCCQ各項評分的改善更優。此外，其冠脈亞組顯示，ARNI顯著降低心梗后冠脈複合終點（17%）和心衰住院風險（21%），為心梗後心衰患者治療提供了更優的藥物選擇。」

PARADIGM-HF研究結果

2019年發表的PARAGON-HF研究比較了沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦降低總心衰住院和心血管死亡的差異。

傅國勝教授也對該項研究進行了回顧：「結果雖以微小差距未達到統計學顯著性差異，但研究仍揭示了令人振奮的主要研究結局：沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦降低主要終點風險13%。其主要終點的敏感性分析表明：包括緊急心衰就診在內的主要終點事件及研究者報告的主要終點事件均顯著降低。」

北京醫院心血管內科楊傑孚教授則針對PARAGON-HF亞組結果分析道：「男性和女性獲益有不同LVEF節點，相對於男性，在較高LVEF範圍，女性有更好獲益；中位LVEF

此外，PARAGON-HF後繼分析發現HFpEF患者基線NT-proBNP水平是心衰住院和心血管死亡強而有力的預測指標，而與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP達19%，且LVEF及性別亞組中, NT-proBNP降低效果一致。

NT-proBNP 水平隨時間的變化

同時，同濟大學附屬第十人民醫院心臟中心徐亞偉教授在會上回顧EVALUATE-HF研究時說道：

「

結果表明，在HFrEF患者中，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善心衰患者的心臟重構指標——左心室舒張末期容積指數（LVEDVi）、左心室收縮末期容積指數（LVESVi）、左房容積指數（LAVi），同時顯著升高患者LVEF。沙庫巴曲纈沙坦治療12周即可帶來生活質量評分的明顯提高，大幅度改善堪薩斯心肌病問卷評分（KCCQ）的患者比例也顯著增高（OR 3.79，95%CI 1.47-9.73, P=0.006）。

」

EVALUATE-HF研究結果

而從長期用藥效果來看，徐亞偉教授提到PROVE-HF研究時表示：

「

該研究結果表明，基線至6個月/12個月，ARNI能持續顯著改善LAVi、二尖瓣E/e』及左心室質量指數（LVMi）等心臟重構重要指標。因此，初始治療選擇沙庫巴曲纈沙坦有助於早期實現改善生活質量的管理目標，長期使用療效獲益持久穩定。

」

對於沙庫巴曲纈沙坦的臨床效果，上海市胸科醫院心內科沈玲紅教授針對一則心衰病例講解道：「該患者住院期間至出院後持續使用沙庫巴曲纈沙坦。一年後隨訪複查心彩超，心功能明顯改善。可見，對於心梗患者，沙庫巴曲纈沙坦替代傳統ACEI/ARB，對於左室重構和心功能的改善可能帶來進一步獲益。「

小 結

基於以上多項夯實的循證依據，沙庫巴曲纈沙坦獲得了多個國際權威心衰指南I類推薦。隨著研究的不斷進展，其適應證正向HFpEF、心肌梗死後高危心衰風險等全心衰病程管理拓展，由治到防，助力心血管死亡率拐點早日到來。