Nature:12個腫瘤類型的基因組「景觀」

 

作為「癌症基因組圖譜」之Pan-Cancer項目的一部分，本文作者發表了對來自超過3000個腫瘤、代表12個腫瘤類型的點突變和小「得失位」所做的數據分析。他們的發現包括127個顯著突變的基因，它們來自與癌症有已經確定的聯繫和新發現聯繫的細胞過程。他們還發現，腫瘤形成所需的驅動突變的數量是相對較小的。進一步的分析還識別出了對存活有顯著影響的基因以及腫瘤發生過程中的突變事件的可能時間順序。

來自華盛頓大學醫學院的科學家們通過檢測12種主要的癌症類型，鑑別出了127個似乎驅動了機體眾多腫瘤發生與發展的多次突變基因。這一研究發現為設計出新的診斷工具及更個體化的癌症治療創造了條件。相關論文發表在著名科學期刊《自然》（Nature）雜誌上。

論文的資深作者是華盛頓大學基因研究所的丁莉（Li Ding）博士，其早年畢業於復旦大學，是世界著名的基因科學家。近期湯森？路透（Thomson Reuter）旗下的ScienceWatch網站，通過分析論文的引用次數，篩選出了2012年度「最熱門的科學家「，全球有21位科學家入選，丁莉博士榜上有名。 新研究表明通常在某些癌症中發生突變的一些基因，也存在於看似無關的腫瘤中。例如，一種在25%的白血病病例中發生突變的基因，也被發現存在於乳腺癌、直腸癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、卵巢癌和子宮癌中。

基於這些研究結果，研究人員設想採用一種測試來檢測一組癌基因中的錯誤，最終有可能成為大多數癌症標準診斷檢查的一個組成部分。這樣的檢測結果有可能會基於患者獨特的遺傳特徵來指導治療決策。

由於基因組測序的發展，科學家們能夠以比數年前更快的速度，更便宜的價格對癌細胞DNA展開分析，因而使得生成一些關於癌症的新見解成為可能。儘管早期的基因組研究通常側重於個別腫瘤類型，當前的研究則是率先聚焦多種不同癌症類型的研究之一。

丁莉博士說：「這僅僅是一個開始。許多的腫瘤科醫生和科學家們都想知道，是否有可能能夠提出一個導致所有人類癌症的癌基因完整清單。我認為我們正越來越接近它。」

新研究分析了來自3，281個腫瘤的基因——這些腫瘤匯集了乳腺癌、子宮癌、頭頸部癌、結直腸癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌、肺癌、腦癌和血癌。除發現了不同癌症中基因之間的一些共同聯繫，研究人員還鑑別出了一些特定癌症類型獨有的突變。

檢測跨越許多不同癌症類型的大量腫瘤，為研究人員提供了必要的統計效力來鑑別顯著突變基因。這些頻繁發生於某些癌症，而在另一些癌症中很少存在的遺傳錯誤，被認為對於癌症生長極其重要。

儘管腫瘤中突變基因的平均數量隨癌症類型各異，大多數的腫瘤都只有2-6個驅動癌症的基因突變。研究人員說，這或許就是為何癌症如此常見的一個原因。「儘管體內的細胞多年來不斷地累積新突變，將一個健康細胞轉變為癌細胞則只需要重要驅動基因的少數幾個突變，」丁莉說。

包括共同第一作者、華盛頓大學的Cyriac Kandoth博士和Michael McLellan，以及合作者、布朗大學的Benjamin Raphael博士在內的科學家們，鑑別出了對於生存具有重要影響的基因。

TP53，一種眾所周知的癌相關基因，其在不同的癌症類型中最為常見。它被發現存在於42%的樣本，尤其是在腎癌、頭頸部癌和急性髓細胞性白血病中，與不良預後相關。

另一個基因BAP1也與不良預後有關，特別是在腎癌和子宮癌患者中。

而乳腺癌基因BRCA2突變則與卵巢癌生存率增高相關，IDH1錯誤與一種尤其具侵襲性的腦瘤——成膠質細胞瘤及其他的癌症類型預後改善相關。

華盛頓大學基因組研究所目前正在開展一項尋找其他癌基因的研究。制定出一張更全面的癌基因列表有可能為改善癌症診斷，指導治療決策提供支持。

「由於我們現在知道，例如在白血病中突變的基因也可以在乳腺癌中發生改變，肺癌中的遺傳錯誤也可以出現在結直腸癌中，我們認為開發出一種納入所有的癌基因的診斷測試將是完美的。這將能夠為我們提供更為完整的腫瘤發生事件圖像，並且可以利用這些信息來制定治療決策，」丁莉說。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦的英文摘要



Nature  doi:10.1038/nature12634

Mutational landscape and significance across 12 major cancer types

Cyriac Kandoth,Michael D. McLellan,Fabio Vandin,Kai Ye,Beifang Niu,Charles Lu,Mingchao Xie,Qunyuan Zhang, Joshua F. McMichael,Matthew A. Wyczalkowski, Mark D. M. Leiserson,Christopher A. Miller,John S. Welch,Matthew J. Walter, Michael C. Wendl,Timothy J. Ley,Richard K. Wilson,Benjamin J. Raphael& Li Ding

The Cancer Genome Atlas (TCGA) has used the latest sequencing and analysis methods to identify somatic variants across thousands of tumours. Here we present data and analytical results for point mutations and small insertions/deletions from 3,281 tumours across 12 tumour types as part of the TCGA Pan-Cancer effort. We illustrate the distributions of mutation frequencies, types and contexts across tumour types, and establish their links to tissues of origin, environmental/carcinogen influences, and DNA repair defects. Using the integrated data sets, we identified 127 significantly mutated genes from well-known (for example, mitogen-activated protein kinase, phosphatidylinositol-3-OH kinase, Wnt/β-catenin and receptor tyrosine kinase signalling pathways, and cell cycle control) and emerging (for example, histone, histone modification, splicing, metabolism and proteolysis) cellular processes in cancer. The average number of mutations in these significantly mutated genes varies across tumour types; most tumours have two to six, indicating that the number of driver mutations required during oncogenesis is relatively small. Mutations in transcriptional factors/regulators show tissue specificity, whereas histone modifiers are often mutated across several cancer types. Clinical association analysis identifies genes having a significant effect on survival, and investigations of mutations with respect to clonal/subclonal architecture delineate their temporal orders during tumorigenesis. Taken together, these results lay the groundwork for developing new diagnostics and individualizing cancer treatment.