「中國青年女科學家獎」得主詮釋sno-lncRNA神奇妙用

2021-01-17 解螺旋

眾所周知，lncRNA憑藉著對遺傳物質強大的調控能力，成功的在人類基因組的「暗物質界」中逆襲，成為眾科研者追捧的「香餑餑」。現在普遍認為，經典的lncRNA和mRNA結構相似，含有5』帽子和3』poly（A）尾。


但其實哺乳動物細胞內還存在一系列「掐頭去尾」、具有完整小核仁RNA（snoRNA）的sno-lncRNA，可參與調控核糖體RNA（rRNA）的轉錄加工過程。

 

snoRNA多由基因內含子區編碼，往往一個snoRNA對應一個內含子，可維持著sno-lncRNA的穩定性和亞細胞定位。而當一個內含子中包含了兩個snoRNA基因序列時就可能會形成sno-lncRNAs。目前，snoRNA可分為兩大類：Box C/D snoRNAs 和Box H/ACA snoRNAs。



目前關於rDNA 的差異表達以及RNA聚合酶I（Pol I） 轉錄調控機制仍隱藏在海面之下。但近日，榮獲今年「中國青年女科學家獎」的中科院生化細胞所的陳玲玲研究團隊於Cell頂級雜誌發表的一篇文章。


首次揭示了人類細胞核仁中sno-lncRNA ：SLERT調控RNA聚合酶I（Pol I）轉錄過程中的重要作用機制，並被科學家同行薛願超（「青年千人」、國家「優青」）譽為是「非編碼RNA研究領域能夠寫進教科書的發現」。

 

其實，作為sno-lncRNA研究領域的「領軍型」團隊，陳玲玲課題組早在2012年就首次鑑定出了5個定位於細胞核內的sno-lncRNA，其3』和5』端均含有兩個snoRNA，可影響剪切因子FOX2對神經發育等相關基因的可變剪切，一旦其基因位點缺失，就會導致患者肥胖及智力低下。


隨後研究者們又系統鑑定出了不同物種間的sno-lncRNA，並發現sno-lncRNA具有很強的物種特異性，且於2016年又挖掘出影響可變剪接的新sno-lncRNA：SPA（其5』端由snoRNA構成，3』端卻有poly(A)尾）。

 

至於本文到底與之前已發表的文章有何不同之處，能榮獲科研同行之間的如此美譽，就跟小編一起解讀和學習一下這篇文章吧！



基於前期構建的不含poly（A）尾的RNA全轉錄組測序和分析，研究者發現SLERT（694nt）來源於人蛋白編碼基因tbrg4 pre-mRNA的可變剪切，兩端分別為box H/ACA 家族的snoRNA：SNORA5A 和SNORA5C。


其中，snoRNA靠外側的loop結構、H motif及3』端的ACAbox結構決定這SLERT的生物合成過程；而snoRNA的內側loop環（而非中間序列）可準確將SLERT定位至核仁中。



在構建SLERT基因敲除細胞系（並不影響TBRG4基因及兩種snoRNA的表達）中，SLERT 的 缺失導致了 RNA轉錄酶Pol I 轉錄活性的降低，進而確定了SLERT基因可調控rRNA的轉錄過程。



隨後通過RNA Pull-down實驗、EMSA、FISH以及免疫螢光共定位實驗鑑定出SLERT可與RNA解旋酶DDX21相互結合，且SLERT的非snoRNA中間序列中3』側的一段143nt的序列是SLERT與DDX21相互作用的核心序列。

 

其實已有相關文獻報導說，DDX21參與rRNA的轉錄過程。而本文的創新之處就在於，研究者利用結構照明超解析度顯微成像技術 (Structured Illumination Microscopy, SIM) 對定位於核仁的DDX21 的構造信息進行觀察，並首次發現DDX21在核仁中形成直徑約為400nm的環狀結構；且該環狀結構定位於rDNA轉錄活動的區域，能與Pol I轉錄偶聯並抑制Pol轉錄。



深入研究後發現，SLERT 與DDX21結合後可改變 DDX21 分子內構象，改變其環狀結構的直徑，減弱DDX21與RNA聚合酶I的結合能力並釋放RNA聚合酶I，進而促進rRNA的轉錄。

 

值得一提的是，研究者還簡單分析了敲除SLERT對克隆生成，體內腫瘤形成速度的影響以及細胞中過表達SLERT對克隆生成和細胞增殖的影響。結果表明SLERT基因敲除可以抑制小鼠的體外成瘤作用，該發現也為針對 pre-rRNA 轉錄的腫瘤靶向治療提供了新的靶標。



總之，該研究闡釋了細胞核仁中蛋白、DNA和RNA之間的分子機制，揭示了DDX21環的大小對於RNA聚合酶I轉錄的調控機制以及SLERT對DDX21環的控制作用，以嶄新的視角揭示了RNA聚合酶I轉錄的新機制，拓展了lnc RNA 的作用機制，也為深入研究細胞核仁結構及功能提供了新方向。


參考文獻：1.SLERT regulates DDX21-rings associated with Pol I transcription

2.Genomewide characterization of non-polyadenylated RNAs

3.Long Noncoding RNAs with snoRNA End

4.Species-specific alternative splicing leads to unique expression of sno-lncRNAs

5.Unusual Processing Generates SPA LncRNAs that Sequester Multiple RNA Binding Proteins

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