吐血整理 | 鉑類藥物的不良反應管理,看這篇就夠了

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛的抗癌譜，已成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用於肺癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。

鉑類藥物雖然好用，不良反應也很多。我們一起來看各種不良反應的應對措施。

血液學毒性

作為非周期特異性細胞毒藥物，鉑類衍生物在殺滅腫瘤細胞的同時，對人體正常的造血細胞亦有不同程度的損害，血液學毒性是鉑類衍生物最常見的不良反應之一。

鉑類藥物引起骨髓抑制的臨床特徵

鉑類藥物引起粒細胞減少、血小板減少、貧血等症狀的處理原則與其它細胞毒類藥物類似。需根據患者骨髓抑制程度、疾病類型、化療方案、患者是否具有高危因素以及治療的目的等因素進行綜合判斷。

粒細胞減少

對於有指徵的患者可考慮使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）預防或治療化療引起的粒細胞減少，必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

血小板減少

對於高出血風險的血小板減少患者，應根據其血小板計數及出血情況，考慮在未出血前預防性輸注血小板；一些藥物如重組人白介素-11、重組人促血小板生長因子，對於血小板的恢復有一定的幫助；必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

貧血

一般來說，輕度貧血、中度不伴隨嚴重症狀的貧血可選用促紅細胞生成素（EPO），EPO治療無效的慢性症狀性貧血以及沒有時間和機會接受EPO治療的嚴重貧血可考慮輸血治療。

消化道反應

噁心、嘔吐

化療相關性噁心嘔吐（CINV）是鉑類藥物最常見的不良反應之一，根據藥物引起CINV的發生率，鉑類藥物屬於中-高致吐級別細胞毒藥物。

鉑類藥物催吐性分級

與大部分的細胞毒藥物相似，鉑類藥物引起的CINV按發生時間分為急性（給藥24h內）、延遲性（給藥24h後）、預期性、爆發性、難治性5類。

應用NK-1受體拮抗劑（如阿瑞匹坦）、5-HT3受體拮抗劑（司瓊類藥物）、腎上腺皮質激素（如地塞米松）、多巴胺受體抑制劑（如甲氧氯普胺）、精神類藥物（如氟哌啶醇、奧氮平等）以及抗組胺藥（如苯海拉明、異丙嗪）等藥物，可以對鉑類藥物引起的CINV起到預防與治療作用。 

腹瀉

鉑類藥物可引起腹瀉。其中奧沙利鉑（發生率為41%，III°及以上為5%）引起化療相關性腹瀉的發生率較高，卡鉑（6%）、奈達鉑（5%）、洛鉑（3.5%）、順鉑（＜1%）的發生率較低。

發生腹瀉一般常規給予洛哌丁胺（易蒙停）治療，首劑4mg，以後每2小時2mg，末次腹瀉後再服6次，但用藥時間不超過48小時；嚴重腹瀉時若易蒙停治療失敗，推薦使用奧曲肽100-150μg，皮下注射，Q8h；同時需注意水電解質平衡，伴發熱或嚴重中性粒細胞減少時，考慮使用抗菌素。

肝毒性

鉑類藥物引起的肝臟毒性主要表現為肝酶（ALT/AST/ALP）或膽紅素（TB）的升高，多表現為一過性、可逆性的改變，其中卡鉑、奧沙利鉑的肝功異常發生率較高，分別為24%與46%。

奧沙利鉑引起的肝損傷可出現特徵性的「藍肝」，與奧沙利鉑損害肝竇內皮細胞引起肝竇阻塞症候群（HSOS）有關，臨床上常表現為肝區疼痛、體重增加、腹水、肝腫大和黃疸；病理學特徵為肝竇擴張充血、小葉中央靜脈纖維性阻塞、竇周纖維化、小葉中央肝細胞壞死等。

懷疑鉑類藥物引起的肝損傷，出現以下任何一項者需停用可疑藥物：

①ALT或AST＞8ULN；

②ALT或AST＞5ULN，持續2周以上；

③ALT或AST＞3ULN，並且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN；

④ALT或AST＞3ULN，並有進行性加重的乏力、噁心、嘔吐、右上腹疼痛的徵象，或發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多。 

肝損傷急性期建議使用解毒抗氧化護肝藥聯合抗炎護肝藥物治療，待血清生化指標穩定或好轉，可改用抗炎護肝藥物聯合多烯磷脂醯膽鹼等必需磷酯類藥物治療，一般不主張同時使用三聯以上的護肝藥物。鉑類藥物主要經腎臟排洩，目前尚無肝功能異常情況下的鉑類用藥劑量調整方案，原則上待肝ALT/AST、ALP降至1級，TB恢復正常後可開始下一周期化療。

腎毒性

腎臟是鉑類藥物的主要排洩器官，因此腎臟很可能受到鉑類藥物的損害，臨床上主要表現為血肌酐升高、低鎂血症、蛋白尿等。順鉑引起的腎毒性發生率為28-36%，卡鉑為27%、奈達鉑為10-15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見。

腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，無論急性腎毒性還是慢性腎毒性均與順鉑作用有關。水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。一般來說，順鉑劑量＞50mg/m2時即需要水化，否則可能引起不可逆的腎臟損害。

生理鹽水、高張生理鹽水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低順鉑引起的腎毒性，目前對於順鉑水化尚無統一的標準方案，水化的目的是保證患者有足夠的尿量（順鉑治療後至少6小時內尿量在100-200ml/h之間）。

因此總的來說，水化方案需結合患者的具體情況：腎功能、化療前血容量、患者是否對「鹽負荷」存在禁忌（如：失代償心臟疾患、全身水腫）、患者對口服補液的依從性等進行實施。

神經毒性

鉑類藥物會引起不同程度的神經損害，主要表現為外周神經毒性、聽力下降、中樞神經毒性。其中奧沙利鉑、順鉑的神經毒性最為常見，卡鉑在常用劑量下神經毒性少見。 

不同鉑類藥物引起的神經毒性的臨床特徵

 

順鉑的神經毒性呈劑量依賴性，症狀通常出現在接受累積劑量達500-600mg/m2的患者中。神經病變通常可逆，但往往需要1年甚至更長的時間才能恢復。氨磷汀、維生素E、穀胱甘肽可能對順鉑引起的外周神經毒性起到保護作用，但療效目前尚不確切。抗抑鬱藥如度洛西汀可用於治療順鉑引起的神經性疼痛。

神經毒性也是奧沙利鉑的主要劑量限制性毒性：

急性神經毒性：表現為一過性的感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，或發生急性咽喉感覺異常症候群，該症候群（發生率為1-2%）主要特徵是伴吞咽困難和/或呼吸困難的主觀感覺，但無任何呼吸困難的客觀徵象（無發紺或缺氧症的發生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無喘鳴或哮鳴）。

急性神經毒性發生的可能性與嚴重性與奧沙利鉑的給藥劑量及輸注速度有關；遇冷更容易觸發急性神經毒性或使症狀加重。85-95%的患者在輸注的數小時內會出現，但一般為輕度，在幾小時或幾天內可緩解。延長輸注時間（6h輸注）可減少咽喉感覺異常的發生。

慢性神經毒性：與奧沙利鉑的累積給藥劑量密切相關，當累積劑量為750mg/m2時，15%的患者會出現，當累積劑量達1170mg/m2時，50%的患者會出現，主要表現為初始時肢體感覺麻木和感覺異常持續不退，隨後發生震蕩感受降低、本體感受遲鈍、精細分辨力減退。發生慢性神經毒性的患者大部分可恢復，中位恢復時間為治療終止後13周。

鈣鎂合劑、抗癲癇藥、穀胱甘肽、α-硫辛酸、維生素E、氨磷汀、神經生長因子等藥物對奧沙利鉑引起的慢性神經毒性可能有緩解作用，但療效目前均不確切。臨床目前採用間歇使用奧沙利鉑的「打打停停」（「Stop and Go」）策略給藥，以提高患者發生慢性神經毒性的累積劑量的閾值，對療效影響較小或不受影響。抗抑鬱藥如度洛西汀可用於治療奧沙利鉑引起的神經性疼痛。

過敏反應

鉑類藥物引起的過敏反應屬I型過敏反應，由IgE介導，通常在化療開始數個療程後出現，主要表現為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等。 

不同鉑類藥物引起的過敏反應的臨床特徵

發生I-II級過敏反應的患者，下一程化療仍可以繼續給予鉑類藥物，可採用以下方法降低過敏反應再次發生的風險：①延長鉑類藥物的輸注時間；②給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等藥物進行「預處理」，需要注意的是上述方法並不能完全避免過敏反應的發生，患者在化療過程中仍需注意嚴密監護。發生III-IV級過敏反應的患者不應再重新使用鉑類藥物。

 

其它

血管刺激性

大部分鉑類藥物屬於血管刺激劑，輸注過程中可引起疼痛。鉑類藥物在輸注過程中應注意防止外滲，發生外滲時的處理方法如下：

立即停止輸注，不要衝管，避免外滲部位加壓；

抬高患肢，保留針頭，儘量回抽滲漏在皮下的藥液；

局部冷敷，15-20min/次，一日至少4次（奧沙利鉑遇冷刺激會誘發神經毒性，應採取局部熱敷的方法）；

一些解毒劑（如：10%硫代硫酸鈉局部注射：通過保留的靜脈通道每外滲1ml，注射2ml；若已拔針則採用皮下注射）可以減少順鉑、卡鉑外滲造成的損害。

電解質紊亂

電解質紊亂常見於順鉑與卡鉑。

低鎂血症是順鉑最常見的電解質異常，與劑量有關，也可發生在一次單一治療後，與順鉑造成腎小管損傷幹擾鎂的重吸收有關，低鎂血症患者可發生手足抽搐，化療過程中應注意血電解質特別是血鎂的監測。

卡鉑不會對腎小管造成累積性的損傷，血清電解質可發生20-29%的暫時性降低，特別是鈉、鉀、鎂、鈣。

致突變、致畸和致癌作用

鉑類衍生物都具有致突變、致畸和致癌作用。以順鉑或卡鉑為基礎的卵巢癌化療，中度白血病發生的危險性上升4倍；奧沙利鉑給藥後數月或數年，可引發白血病、肺纖維化。

之前還整理過：

鉑類藥物發展史

5大鉑類藥物的臨床應用

可直接點擊查看。

參考來源：

廣東省藥學會. 鉑類藥物臨床應用與不良反應管理專家共識. 2018.

(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)