科學家發現原發性家族性腦鈣化症新隱性致病基因

　　近日，由福建醫科大學附屬第一醫院神經內科教授陳萬金、王檸團隊與中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室研究員熊志奇團隊合作，發現並鑑定了MYORG是原發性家族性腦鈣化症（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）的新致病基因。6月14日，神經科學雜誌Neuron 以Biallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification 為題在線發表了這一成果。

　　 腦鈣化病是一種影響廣泛的神經障礙性疾病，在老年人中發生率高達20%，由於其發病機制不清楚，臨床上缺乏有效的治療手段。原發性家族性腦鈣化症以雙側基底節、小腦或其他腦區病理性鈣化沉積為特徵，其臨床症狀主要包括類帕金森氏症的進行性運動障礙、神經精神症狀、構音障礙和認知障礙等。自2012年華中科技大學教授劉靜宇發現首個PFBC致病基因SLC20A2以來, 其他實驗室後續又發現XPR1、PDGFRB、PDGFB等致病基因。然而仍有50%以上的家族性患者的遺傳因素尚未明確，且基於目前的四個基因也難以較好地構建PFBC的分子細胞病理機制。

　　面對這一問題，陳萬金團隊與山東大學齊魯醫院、福建醫科大學附屬漳州市醫院等多家醫療單位合作，近年來收集了數十個PFBC家系，通過全外顯子測序、Sanger測序等方法，發現了6個隱性PFBC家系與MYORG 基因突變共分離。MYORG 基因，又名KIAA1161或NET37，位於染色體9p133上，編碼含有714個胺基酸的蛋白，是糖基水解酶31家族的成員，其功能與相關信號通路研究鮮有報導。

　　通過與熊志奇團隊合作，發現Myorg基因特異地表達在S100b陽性的星形膠質細胞中。隨後，在新構建的Myorg-GFP模型小鼠上也證實了這一點。在8-9月齡的Myorg基因敲除的小鼠腦內，觀察到雙側對稱性腦鈣化結節的發生。通過掃描電鏡結合X射線能譜儀分析，發現鈣結節的主要成分為鈣、磷、氧等，與臨床病人腦鈣化的元素組分高度相似，證明MYORG常染色體隱性功能缺失型突變是重要的PFBC致病基因。

　　此前發現的PFBC四個基因皆為顯性遺傳，而該工作所發現的MYORG基因在PFBC中呈隱性遺傳，在所有的PFBC家系中，MYORG突變比例達11%，為本病第二常見致病基因。有趣的是，MYORG突變在隱性家系中所佔比例高達50%。在機制層面，之前研究認為腦鈣化主要由周細胞及血腦屏障破壞所致，而該研究首次表明膠質細胞也是腦鈣化發生的關鍵因素。

　　我國擁有豐富的遺傳病臨床資源，臨床與基礎研究的密切合作有助於高效地取得原創性成果。正是基於這一共同理念，陳萬金、王檸和吳志英（現任職浙江大學附屬第二醫院）早在2011年就與熊志奇團隊合作鑑定了發作性運動誘發性運動障礙(PKD)的首個致病基因PRRT2。隨後數年，從分子、細胞、環路和行為層面，採用小鼠和食蟹猴模型進行了系統性的研究，初步架構了PKD發生的分子和環路機制，為開發治療PKD的新方法提供了重要參考。

　　該研究由福建醫科大學附屬第一醫院神經內科博士姚香平、中科院神經所副研究員程學文和福建醫科大學博士研究生王衝、趙淼為共同第一作者，在陳萬金、熊志奇和王檸的指導下共同完成。福建醫科大學附屬第一醫院的多位醫生、醫學生在樣本採集、測序分析等實驗上提供了幫助。福建醫大附屬漳州醫院博士陳雪嬌，山東大學附屬齊魯醫院博士趙玉瑛提供了部分珍貴的臨床樣本。美國北岸大學健康學院教授徐劍鋒、神經所研究員楊輝、上海科技大學教授範高峰提供了指導，神經所光學成像平臺、小鼠動物房和非人靈長類研究平臺（蘇州）在小鼠製作、飼養和成像方面提供了大力幫助。該研究得到了國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、科技部發展項目、國家臨床重點專科建設項目的大力資助。

 

    圖註：A. MYORG基因突變隱性遺傳的家系一；B. 在2月齡小鼠大腦皮層中，Myorg基因與膠質細胞的標記分子S100b共標；C. 在9月齡Myorg基因純合敲除的小鼠大腦內，鈣沉積物染色陽性。