小爽爽讀書小札記系列
往期回顧 ●●
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｜BRCA1/2 基因是什麼？
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｜BRCA1/2基因突變對於患者意味著什麼？
// 3
｜哪些人需要檢測BRCA1/2基因突變？
// 4
｜BRCA1/2基因突變患者的治療措施有哪些？
早在20世紀40年代已經發現BRCA基因與家族遺傳的乳腺癌密切相關，到了90年代初，BRCA基因中的BRCA1、BRCA2在染色體上的具體定位被發現。2014年，美國FDA批准BRCA基因突變作為復發或轉移性卵巢癌的檢測指標；2017年，美國FDA批准BRCA胚系突變作為轉移性乳腺癌的檢測指標。從20世紀40年代被發現，到近年應用在卵巢癌、乳腺癌等檢測中，BRCA基因走了70多個年頭。
01
BRCA基因突變的類型有哪些？
BRCA基因突變分為兩種類型：
一種為胚系突變（germlin mutation, gBRCAmut），即精子或卵母細胞中BRCA基因發生突變，只要不是傳說中的「從石頭縫裡蹦出來的孫猴子」，那就是說胚系突變的身體內的每個細胞都攜帶這種突變，無論是腫瘤細胞還是正常細胞，與生俱來，遺傳自父母，並且可遺傳給後代。
另一種為體細胞突變（somatic mutation, sBRCAmut），即體細胞因外界環境導致另一個等位基因也發生突變，為非遺傳性突變，只有腫瘤細胞中BRCA基因發生突變。
02
兩種突變類型的臨床意義
無論何種類型的突變，都會提高細胞癌變機率，導致腫瘤的發生發展的風險增加。在遺傳性腫瘤症候群中，胚系突變與腫瘤發生密切相關，而體細胞突變在腫瘤發生中也很重要，兩者相輔相成。腫瘤發生學上有一個很重要的雙打擊學說，如攜帶胚系突變的個體，在胚系突變基礎上，如果體細胞因外界環境導致體細胞突變，這時往往就會發生腫瘤。
在乳腺癌患者中，BRCA1/2突變約佔5%，其中BRCA1基因突變佔3%，BRCA2基因突變佔2%，而在具有家族遺傳史、年輕和三陰性乳腺癌患者中，BRCA突變比例更高。BRCA1突變導致的乳腺癌約70%為三陰性乳腺癌，而BRCA2突變導致的乳腺癌約70%為雌激素受體陽性乳腺癌。
目前根據多項研究，對乳腺癌患者進行BRCA檢測已是大勢所趨。NCCN指南推薦對HER-2陰性且考慮化療的復發或晚期乳腺癌患者接受BRCA檢測；還規定了對於具有已知或疑似遺傳傾向的乳腺癌患者進行保乳治療的相對禁忌症。目前僅gBRCA檢測對治療有指導意義；sBRCA檢測需要進一步研究證實，不應用於臨床治療決策。gBRCA突變已經被列為保乳手術的相對禁忌症，突變患者術後同側乳房復發風險較高。中國抗癌協會CBCS指南已經明確指出，保乳手術前應當進行BRCA檢測，明確BRCA突變狀態，以便合理選擇手術方式。
在其他腫瘤中，卵巢癌中BRCA基因胚系突變居多，但更多腫瘤中還是以BRCA體細胞突變為主，同樣意味著腫瘤風險。在前列腺癌中，BRCA基因胚系突變與其發病具有相關性，攜帶BRCA胚系突變的前列腺癌預後比較差。
03
BRCA基因突變泛瘤種
其實自靶向治療來已經出現一種趨勢，那就是在瘤種的分類上或者治療上按基因分類及論治。我們可以稱之為某某基因突變或缺失泛腫瘤，比如微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復功能缺陷(dMMR)泛腫瘤，凡存在MSI-H/dMMR的任何類型的實體腫瘤，在不可手術切除情況下，帕博利珠單抗可以跨癌種用來治療；事實上目前不論哪種實體腫瘤，FDA批准的免疫治療藥物帕博利珠單抗可以用來治療多達10餘種不類型的實體腫瘤。
BRCA實際是一組基因，最早在遺傳性乳腺癌中發現BRCA1和BRCA2突變，後來逐漸認識到它們和遺傳性乳腺癌、遺傳性卵巢癌、遺傳性子宮內膜癌，甚至是遺傳性消化道腫瘤的發病密切相關，而且這類腫瘤預後都較差。凡是具有BRCA突變的腫瘤都可稱為BRCA基因突變泛瘤種，這類腫瘤對PARP抑制劑治療反應良好，進一步的研究還發現，這類腫瘤還可從PARP抑制劑聯合治療獲益，包括聯合免疫治療、聯合抗血管生成治療等。所以，對於終末階段腫瘤，如果攜帶BRCA突變，採用PARP抑制劑治療可能會有意外之喜。
參考資料
1.卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南
2. 醫脈通、良醫匯醫學網站