如何利用合成生物學使能技術創造「新物種」？

2020-09-05 金斯瑞

工欲善其事，必先利其器。

合成生物學是生物學與工程學的交叉學科，內容包括設計和構建新型的生物分子，生物系統，生物機器或者重新設計已有的生物系統。

簡單來講，就是人工合成「新物種」。

目前主要有兩種策略，第一種是「自下而上」的策略，即通過生物學零件的逐級組裝創造新的生物系統，目標是創造滿足人類需求的人造生命體；第二種是「自上而下」的策略，即通過代謝以及遺傳工程賦予已有生命體新型的生物功能和特性來達到改良生命體的目的。人工的生命系統或者改造後的生命系統與天然存在的系統相比應具有遺傳背景清晰，可預測性增強，以及類似電子科學中的標準化模塊結構便於即插即用等特性。

隨著各種高效的基因組編輯工具的開發，大規模改造基因組，甚至從頭合成基因組都逐步變為現實，也為合成生物學帶來了新的契機。 而這一切都離不開規模化地對基因組修飾，如定向突變，刪除，引入新的基因，甚至合成基因組編輯技術。現在基因組的編輯工具主要包括整合，重組酶，鋅指酶，TALEN, 反轉座子，同源重組，CRISPR/Cas9，從頭合成（酵母體內拼接基因片段）等。這些技術相輔相成，最終構建有益於人類的各種地盤細胞與工程菌株。

隨著測序技術的發展，大量的基因組序列被獲取，為人們提供了豐富的參考信息，在逐漸理解進化以及生命體的代謝過程的同時，人們可以嘗試著理性的設計自己想要的生命體。

只有一條染色體的酵母細胞你見過嗎？

近年來隨著計算生物學以及系統生物學的發展，理性的設計遺傳元器件，迴路，生命系統也取得了一些進展，設計與實驗兩者相輔相成，對合成生物學的發展起到關鍵作用。

釀酒酵母大家都不陌生，我們日常做啤酒做麵包都離不開它，它本來有16條染色體，可你見過只有一條染色體的酵母細胞嗎？這些都依賴於理性的設計與精湛的合成生物學使能技術（基因編輯工具CRISPR-Cas9）完成的。

CRISPR/Cas9(Clustered RegµLarly Interspaced Short Palindromic Repeat)系統來自細菌對外界入侵的噬菌體病毒以及質粒的防禦剪切，它的識別與剪切效率要顯著高於TALEN 以及鋅指酶，同時由於是 RNA-guided，所以操作起來更加方便可行。更為有趣的是持續表達的 Cas 蛋白，可以對目標區域進行持續地切割，這可以被用作一種負篩選，由此可以省去選擇標記的使用。

酵母細胞具有很強的同源重組功能，也正利用這一點，16條染色體可以通過同源重組介導的CRISPR/Cas9技術，消除多餘的15個端粒，最終融合為只有一個端粒的染色體。

圖片來源（Shao YY, et al. 2018）

構建「單條染色體酵母」對人類有什麼意義？

生物學教科書中將自然界存在的生命體分為具有被核膜包裹染色體細胞核的真核生物和染色體裸露無核膜包裹的原核生物，真核生物通常含有多條線型結構的染色體，而原核生物通常含有一條環型結構的染色體。而單條染色體真核細胞的「誕生」，突破了人們對於真核生物和原核生物界限的傳統認知。

　細胞衰老是生物在生命過程中整個機體形態、結構和功能逐漸衰退的綜合現象。生物的機體由細胞構成，生命的衰老起始於細胞的老化。而細胞的老化又與端粒有著密不可分的關係。

端粒是真核細胞線性染色體末端非編碼的DNA重複序列和與之相連的端粒結合蛋白的功能性複合體。端粒的主要作用保護染色體末端免於融合和退化，在染色體定位、複製、保護和控制細胞生長及壽命方面具有重要作用，並與細胞凋亡、細胞轉化和永生化密切相關。當細胞分裂一次，每條染色體的端粒就會逐次變短一些。 　

人類的過早衰老與染色體的端粒長度直接相關，端粒的縮短還與許多疾病相關。由於釀酒酵母三分之一基因與人類基因同源，單染色體酵母細胞為研究人類端粒功能及細胞衰老提供了很好的模型，並且對於人類疾病如唐氏三體症候群的防治具有重要意義。

Dr.G評論：

構建「新物種」並非人們想像的那樣簡單，它們含有更多的多能酶系、其代謝的複雜性、適應性以及應對外界信號的表達調控與更為複雜的微生物是相似的。換言之，一個功能的實現在複雜的微生物中所需要的基因數目要大於在基因組較小的微生物中所需要的。由於酵母細胞的代謝以及基因網絡的複雜性，人們當前對生命體認識的有限性，想要單純地對基因組進行理性設計是不夠的，建立疾病模型，只有結合大規模的實驗測試反饋數據，相互補充，才能加深人們對生命的認識，更好地服務人類疾病。

當然，除此之外，CRISPR/Cas9 技術同樣也存在非特異性剪切以及毒性問題，如何提高其特異性也是需要解決的方向。

參考文獻：

【1】Atsushi N, Atsushi Y, Hidehiro T, et al. 2006. The 160-kilobase genome of the bacterial endosymbiont Carsonella. Science [J], 314: 267-267.

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【3】Gibson DG, Young L, Chuang RY, et al. 2009b. Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases. Nat Methods [J], 6: 343-345.

【4】Gietz RD, Schiestl RH 2007. High-efficiency yeast transformation using the LiAc/SS carrier DNA/PEG method. Nature Protocols [J], 2: 31-34.

【5】Narayana A, H M, Mitchell LA, et al. 2014. Total synthesis of a functional designer eukaryotic chromosome. Science [J], 344: 55-58.

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【7】Shao YY, et al. 2018. Creating a functional single-chromosome yeast. Article in Nature 560(7718) · August 2018 with 847 Reads. DOI: 10.1038/s41586-018-0382-x

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