陰道炎是女性常見下生殖道感染性疾病。在美國，因陰道感染就診的女性每年高達 500 萬至 1000 萬人次。陰道感染除了增加患者的直接健康花費以外，還會累及患者的身心健康。而陰道菌群失調以細菌性陰道病（BV）和脫屑性陰道炎（DIV）兩類疾病為主，嚴重危害女性生殖健康，導致不良妊娠結局、盆腔炎性疾病、增加性傳播感染的風險及體外受精不良結局等其他生殖健康問題。
為此，赫爾辛基大學醫院婦產科 Paavonen 博士等就上述兩種常見陰道炎症做一綜述，旨在通過對比分析其臨床特徵、病因、發病機制、流行病學特點和診治要點，幫助臨床醫生更好地鑑別診斷及規範治療這兩種陰道炎症。該文章於近期發表在《新英格蘭醫學雜誌》，下面對該綜述的主要內容做一總結。
1. 陰道微生物群概述
陰道微生物群隨著月經周期不斷發生變動，這種變動伴隨女性一生。在生育年齡時，陰道微生物群受雌激素對陰道上皮細胞的影響，以乳桿菌為主維持陰道酸性環境，pH 值水平偏低。而陰道微生物群還受到其他因素影響，如使用抗生素、性生活、月經等，這些因素都對陰道菌群產生重要影響。
通過基因測序分析，陰道微生物群可分為至少五種菌型（community state types, CSTs）。其中四種是以產乳酸的乳桿菌為主，包括捲曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌或詹氏乳桿菌。CST IV 型是以低豐度或缺失乳桿菌而專性或兼性厭氧菌群為主，該菌型與 BV 和 DIV 發病有關。
捲曲乳桿菌、加氏乳桿菌和詹氏乳桿菌在陰道菌群中通常佔主導地位，而惰性乳桿菌則往往只作為陰道多樣化菌群中的一員，常與轉變為 BV 有關。捲曲乳桿菌通過分泌乳酸、過氧化氫和防禦素等特殊蛋白抑制其他微生物的生長。乳桿菌產過氧化氫與降低陰道致炎性細胞因子的水平有關，乳桿菌維持低 pH 值陰道環境則可能與其抵禦性傳播感染的進化選擇性特徵有關。產過氧化氫的乳桿菌在健康陰道環境的微生物群中通常佔 70～90%。
2. 細菌性陰道病
2.1 概述
1955 年首次發現陰道分泌物異常與陰道嗜血桿菌有關。後來，陰道嗜血桿菌更名為陰道加德納菌。因這種陰道症狀與該菌等其他厭氧菌有關，故命名為非特異性陰道炎或厭氧菌性陰道病，現在更名為 BV。研究者不斷探索該病的病原菌，從 20 世紀 80、90 年代發現的動彎桿菌屬，到 21 世紀初發現的陰道阿託波菌和梭菌樣菌，但是多數研究者認為 BV 是陰道菌群中乳桿菌缺乏、多種細菌參與引起的菌群紊亂。
BV 是生育年齡女性最常見的一種陰道菌群相關的症候群。據估計，在美國一年會發生 BV 達 740 萬例。在妊娠女性中發病率達 15%，就診學生健康門診的年輕女性中達 20%～25%，就診性傳播疾病門診的女性中高達 40%。該病在不同國家、不同人群中發病率有所差異。黑人、西班牙裔人群發病率普遍較高，而在白人和亞洲人群中發病率稍低。
儘管對 BV 的理解已頗為深入，但目前仍然存在許多未解之謎。最近一項自然史的研究顯示，陰道內捲曲乳桿菌的豐度下降後，大量二路普雷沃爾菌、陰道加德納菌、陰道阿託波菌和 I 型巨球菌屬豐度上升，進而導致 BV 發生。代謝組學也進一步證實，發病時微生物的代謝組成和濃度也發生了變化。
BV 以奶樣、均質、惡臭的陰道分泌物為特徵，患者可有外陰陰道不適感和外陰刺激感。發病時局部不出現大量中性粒細胞，而缺乏炎症反應表現。幾項研究顯示，BV 發病時，患者陰道分泌物中炎性細胞因子有所升高，提示儘管處於促炎性的微環境當中，其白細胞的活性是受到抑制的。
該病發病時陰道分泌物呈典型魚腥臭味（即在分泌物塗片上滴加氫氧化鉀呈現胺實驗陽性）。這種氣味是因分泌物遇鹼釋放有機酸或多胺所致，為厭氧菌的代謝副產物（如腐胺、屍胺）。相較於乳桿菌為優勢菌的陰道微環境，該病發病時陰道內多種微生物負荷量可升高達 1000 倍。因此，BV 提示陰道環境微生物質和量的異常。
男性性伴在該病發病中所起到的影響仍不明確。一個對多項隨機臨床試驗的系統性回顧分析顯示，沒有臨床試驗證實治療男性性伴可有效預防 BV 的反覆發作。另一項回顧研究結果也顯示，與安慰劑組相比，抗生素治療患者的性伴對患者的症狀改善及治療後 12 周的復發率均沒有影響。
然而，BV 與性傳播感染的確存在一些相似之處，幾項研究結果一致顯示該病發作與性活動有相關性。究其原因，可能是這幾項研究存在尚未分析的混雜因素，也可能是 BV 存在尚未發現的可傳播的微生物成分。
2.2 診斷
目前臨床廣泛用於診斷 BV 的方法有兩種，包括陰道拭子塗片革蘭染色法和床旁溼片鏡檢線索細胞法。此外，陰道 pH＜4.7 也是鑑別診斷正常陰道環境與 BV 的簡易方法。近期，美國 FDA 批准了使用分子核酸擴增試驗診斷 BV 的臨床研究項目，該定量 PCR 檢測試劑盒是基於幾種 BV 主要相關細菌如陰道加德納菌、陰道阿託波菌和動彎桿菌屬，其檢測敏感度達 90.5%、特異度達 85.5%。該種檢測方法仍需要進一步有效驗證。
2.3 致病機制
BV 可被視作一種以陰道加德納菌為主、多種微生物形成緻密生物膜黏附陰道上皮導致的感染。陰道阿託波菌生物膜常與陰道加德納菌生物膜相伴，而更高菌量的這兩種細菌則增加了生物膜形成的可能性。陰道生物膜為其他專性厭氧菌提供了有利的繁殖環境。
一項關於上生殖道併發症的重要研究顯示，半數 BV 患者還會在子宮內膜形成 BV 相關的生物膜，這種生物膜向上生殖道的延續可能解釋了該病與妊娠不良結局、盆腔炎性疾病的相關性。然而，生物膜在這些疾病中的確切作用仍不明確，如女性子宮腔內並不是完全無菌狀態，低細菌量的狀態並不引起明顯的宮腔炎症。而 BV 患者更多具有侵襲性的細菌、更高達千倍的細菌量，也許能解釋該病與上生殖道感染的相關性。
2.4 細菌性陰道病與其他性傳播感染
BV 不僅增加其他性傳播感染的發病率，還會促進這些感染的傳播，特別是 HIV 感染。BV 患者的 CD4 T 細胞會被募集到下生殖道黏膜。在 HIV 感染女性中，BV 患者的陰道分泌物中 HIV 病毒量顯著高於沒有患 BV 的人。BV 相關性陰道微生物群還會使局部抗病毒藥替諾福韋失活，削弱其預防 HIV 傳播的能力。
沙眼衣原體感染與 BV 也存在顯著相關性。衣原體感染性宮頸炎會增加宮頸分泌物的量，從而改變陰道微環境，利於厭氧微生物的繁殖。因此，控制沙眼衣原體感染率可預防 BV 的發病。這可能解釋了控制沙眼衣原體感染對降低盆腔炎性疾病的有效率參差不齊的原因。
2.5 整體疾病負擔情況
BV 可導致多種上生殖道後遺症，包括增加早產風險、IVF 妊娠女性早孕期流產率、羊水感染、絨毛膜羊膜炎、分娩或流產後子宮內膜炎、子宮切除術後感染及盆腔炎性疾病等。
有幾項研究評估了篩查並治療 BV 對預防早產的價值，研究結果存在較大的差異，結論認為抗生素治療 BV 並不都能減少不良妊娠結局的發生。妊娠早期階段（＜20 孕周）治療 BV 比晚期階段可能對預防早產更有效。由於 BV 相關微生物在妊娠前即可累及子宮內膜，因此這些細菌在妊娠期則可能感染絨毛膜羊膜。
遺傳因素可能是導致 BV 相關早產發病的重要機制。一項研究顯示，腫瘤壞死因子α單核苷酸多態性（SNP）和 BV 同時存在導致早產風險增加 6 倍，相比之下，具備其中任一因素導致早產風險僅增加 2 倍。在具有其他炎性 SNPs 的女性當中，BV 患者相比不患 BV 者發生早產率增加 2～5 倍不等。
2.6 治療
美國 CDC 提出了 BV 治療指南（見表 1），包括了口服或陰道使用甲硝唑或克林黴素的多種方案。口服甲硝唑、局部使用甲硝唑與局部使用克林黴素效果相當。陰道阿託波菌往往對甲硝唑耐藥，該菌的存在預示較高的復發率，提示這種情況下甲硝唑不是理想的經驗用藥。BV 相關生物膜與治療失敗的確切關係尚不清楚，但似乎存在生物膜感染時用抗生素治療難以根除。益生菌輔助治療 BV 的作用正在研究中，有研究顯示口服乳桿菌聯合甲硝唑治療 BV 比單獨使用甲硝唑更有效。
表 1 BV 治療指南
3. 脫屑性陰道炎
3.1 概述
DIV 是新認識到的一種以持續陰道膿性分泌物、陰道紅斑、宮頸陰道黏膜下出血點為主要表現的陰道炎症。炎症反應是該病的主要特徵，也被稱為「特發性炎性陰道炎」。Donders 等於 2002 年將其命名為「需氧菌性陰道炎」，但目前仍以 1965 年 Gray 和 Barnes 首次提出的 DIV 說法為主。目前關於 DIV 的文獻仍有限，主要為回顧性病例分析或短篇綜述。
3.2 病因
DIV 的確切病因尚不明確，但似乎與正常陰道微生物群失調有關。陰道以兼性細菌定值為主，而非像 BV 那樣的專性厭氧菌。DIV 的微生物群落一般由大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、B 族鏈球菌或糞腸球菌構成，但是對於 DIV 的微生物群構成相較於 BV 仍知之甚少。DIV 可以是全身炎症反應症候群的陰道炎症表現，引起陰道微生物群落異常。正如 BV 那樣，理解陰道乳桿菌缺失的機制應當對闡明 DIV 的發病機制有所幫助。
3.3 症狀和體徵
DIV 的臨床表現包括膿性陰道分泌物和強烈的陰道炎症反應。陰道分泌物呈均質、黃色但沒有魚腥臭味（正常、BV、DIV 比較相見表 2）。嚴重病例可出現外陰刺激症狀和陰道黏膜紅斑或潰瘍，症狀可持續較長時間或時輕時重，提示該病病程呈慢性或反覆發作。
表 2 健康女性、BV 患者及 DIV 患者陰道分泌物檢查結果比較
註：CST I 型是以捲曲乳桿菌為主，CST II 型是以加氏乳桿菌為主，CST III 型是以惰性乳桿菌為主，CST V 型是以詹氏乳桿菌為主，CST IV 型是以專性厭氧菌和兼性厭氧菌多種微生物的混合狀態
3.4 診斷
陰道分泌物溼片鏡檢可見基底旁細胞和炎性細胞，陰道菌群異常，伴有 pH 升高。由於革蘭染色法無法準確區分 BV 和 DIV，故首選溼片鏡檢法診斷 DIV。不推薦常規進行細菌培養。
3.5 整體疾病負擔情況
DIV 引起的相關疾病情況尚未研究清楚。該病與早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎和流產等其他妊娠不良結局有關。DIV 患者陰道菌群失調可能增加新生兒 B 族鏈球菌感染或大腸埃希菌感染的泌尿系疾病。DIV 還與上生殖道感染如盆腔炎性疾病有關。
3.6 治療
DIV 推薦治療方案詳見表 3。這些治療方案尚未經過隨機臨床試驗得到很好地驗證。甲硝唑治療 DIV 沒有效果，故使用甲硝唑治療失敗的 BV 患者可能患有未診斷出來的 DIV。克林黴素抗菌譜覆蓋 DIV 相關細菌，也具有一定的抗炎作用。在臨床實踐中，局部克林黴素往往用作長期維持治療，似乎可作為 DIV 重症病例的一種有效方案。按照一周用藥一次的方案進行維持治療，常用於降低疾病反覆發作或突然爆發。
表 3 DIV 推薦治療方案
註：推薦方案來自文獻（Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2014; 28: 1042-50.），目前尚無沒有 DIV 的指南推薦。其他推薦治療方案用於和克林黴素聯合使用或與糖皮質激素聯合使用
4. 結論與展望
人類陰道微環境呈現高度動態變化狀態，陰道微生物群會影響宿主的生理變化，而宿主的生理變化又會影響到陰道微生物群。未來需要對陰道微生物群、宿主生理、生殖及宿主免疫防禦進行研究。近年來基因研究極大地拓展了我們對於陰道微生物群的認知，今後基於基因組學、蛋白組學和代謝組學技術的研究，將對女性生殖健康領域產生極大影響。
陰道微生物群可改變固有免疫反應和人類陰道上皮的屏障作用，而陰道 pH 改變和免疫屏障遭到破壞可增加性傳播感染的敏感性，從而增加因陰道微生物群異常引起的併發症。理解啟動與維持健康微生物群的機制，將是提高 BV 與 DIV 治療效果及局部殺菌劑預防 HIV 感染和其他性傳播感染的關鍵。