自2017年來,基因治療領域處於政策傾斜、資本關注,同時科學界十分看好的風口期。無論是專注於某一款或幾款基因治療產品研發類的公司,還是為基因治療產品研發提供CRO或CDMO服務類的公司,近幾年都取得了快速的發展。
在基因治療發展的歷程中,由於出現過受試患者接受基因治療後引發強烈免疫反應而死亡的案例(如1999年第一例死亡病例——美國OTC缺乏症患者Jesse,注射含正常基因片段的腺病毒引發嚴重免疫反應,出現多器官衰竭而死亡),目前在基因治療產品的研發及上市申報過程,對於其安全性的評價十分重視。另外,基因療法的治療思路是針對致病基因進行替換、編輯或抑制,從而治療基因缺陷而帶來的疾病,因此相比於傳統藥物的研發,基因治療產品的作用機制更加清晰明確,且在研發的初期便已確認,因此在臨床前的研發階段,相比於基因治療的有效性評估,其安全性評估更受到研究者和監管部門的關注。
目前基因治療的風險包括嚴重免疫反應(如細胞因子風暴)、神經毒性、插入突變(致瘤性),其中嚴重免疫反應是最為常見、且短期內可能威脅患者生命的不良反應。為了減少基因治療過程中嚴重免疫反應的發生,目前主要有兩種策略,一種為在病毒載體的選擇、設計、構建上儘量降低其免疫原性,但這種方式可能會犧牲一部分產品的有效性;另一種策略為與其他藥物(如抗體類藥物)聯用,從而降低不良反應發生率和嚴重程度。
BRGSF小鼠是技術成熟、免疫缺陷程度最大的一種免疫缺陷小鼠,相比於目前常見的N*G小鼠,BRGSF小鼠的免疫細胞中不僅淋系細胞完全缺失,其髓系細胞(如巨噬細胞)功能也嚴重缺失,因此其用於腫瘤CDX、PDX模型建立的效果更為優秀,適合抗腫瘤藥物的藥理和藥效學研究。
而在基因治療領域,BRGSF小鼠同樣具有其獨特的優勢。例如在目前熱門的CAR-T治療領域,與N*G小鼠NOD背景(補體C5-/-)不同的是,BRGSF小鼠為BALB/c背景,其補體級聯反應是保留的,體內存在補體依賴性細胞毒性(CDC)機制,因此我們可研發或尋找利用CDC機制來消除治療結束後殘留的CAR-T細胞的藥物,從而降低CAR-T治療的毒副作用。
另外,BRGSF小鼠非常適合用於人源免疫系統的重建(HIS),即BRGSF-HIS模型。相比於其他的HIS模型小鼠,BRGSF-HIS具有3大優勢:
1)可促進人的髓系細胞的發育;
2)HIS後具有長生存期(>1year);
3)重建後的各免疫組分亞群更完整,比例更接近於人。可以說,BRGSF-HIS是目前最為接近人免疫系統的小鼠模型了。
而前面提到,基因治療最常見的不良反應為嚴重免疫系統反應,如果在基因治療產品上臨床試驗之前,能在免疫系統人源化的小鼠體內先進行試驗觀察,便可進一步降低嚴重免疫反應如細胞因子風暴而導致的不良反應甚至死亡情況的發生。在過去,有研究者採用野生型小鼠或免疫系統人源化程度較低的小鼠模型進行此類安全性驗證,驗證結果與臨床結果相差較遠,效果不甚理想。而BRGSF-HIS小鼠的人源化程度很高,我們的研究也證實其對人源抗原具有快速且顯著的免疫反應,這就為驗證基因治療安全性評價提供了有力的工具,且BRGSF-HIS模型的存活時間長(其他人源化模型<4months),非常適合需要長效觀察的研究。最後,對於人體免疫系統相關疾病的基因療法的效果評價,BRGSF-HIS也是最佳選擇之一。