清華大學生命學院高冠軍課題組發現大量基因組非編碼RNA功能性證據

2020-12-01 清華大學新聞網

清華大學生命學院高冠軍課題組發現大量基因組非編碼RNA功能性證據

清華新聞網9月8日電 傳統研究認為，人類所有的生命活動是由約2~3萬個蛋白質編碼基因所支配（約佔人類基因組2%）。而超過95%的人類基因組並不編碼蛋白質基因，而是構成了遺傳物質中的「垃圾」——非編碼RNA。這些數目龐大的非編碼RNA由於既不編碼蛋白質，又缺乏生物學功能的遺傳學證據，一直被很多科學家認為是真核生物基因組進化中無用的信息。

2016年9月1日，清華大學生命科學學院高冠軍實驗室在國際著名期刊《基因組研究》（Genome Research）正式刊發題為《長非編碼RNA在果蠅精子發生中的重要作用》（Critical roles of long noncoding RNAs in Drosophila spermatogenesis）的研究論文（Research Article）。該課題組將優化後的CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences，成簇的規律性間隔短回文重複序列）基因編輯技術運用於長鏈非編碼RNA（lncRNA）活體功能研究領域，以基因組強淨化的遺傳學鼻祖模式生物——果蠅為代表，通過高通量遺傳動物模型的建立，系統闡述了lncRNA在精子發生過程中的重要作用，為揭示「非編碼lncRNA」具有重要生物學功能提供了有力的遺傳學證據。

lncRNA突變導致精子發育異常及lncRNA可能的作用模型。

本世紀初，伴隨高通量測序技術發展，構成真核生物基因組中的大量非編碼lncRNA被鑑定出來，且在睪丸和腦組織中呈現高度特異性表達，暗示lncRNA的功能機制在精子發生與神經調控兩個基礎生命學過程具有代表性。該研究小組選擇基因強淨化的模式生物果蠅，系統性鑑定了128個睪丸幾乎所有特異性表達的lncRNA。並運用優化後的CRISPR技術建立了105個lncRNA基因敲除突變體。通過對突變體雄性果蠅育性測試、精子發生、發育、活力及核形態等進行觀察分析，發現近1/3的lncRNA基因的缺失會導致精子發育異常甚至完全不育。部分測試的lncRNAs敲除果蠅均可通過易位轉基因得以完全或部分修復，表明這些lncRNAs主要以反式（trans）發揮作用。基因表達譜顯示，大部分功能性lncRNAs在精子發生中調控全局基因的表達。進化分析表明，與編碼基因相比，lncRNAs演化更快，且具有更大功能重要性的lncRNAs具有較高的序列保守性，暗示它們處於不斷的進化選擇之下。另外，與蛋白編碼基因的開關調控作用不同，lncRNA可能多通過微調（fine-tune）的方式調控全局基因表達，精心策劃雄性生殖細胞分化發育。總之，該研究彌補了大量功能性lncRNA在動物活體水平所缺乏遺傳學證據的空白，開啟了lncRNA所傳遞的生命信息研究的大門。

清華大學生命科學學院高冠軍研究員為本文的通訊作者；清華大學生命學院2011級PTN（北京大學、清華大學和北京生命科學研究所聯合培養博士研究生項目）博士生文可佳，2013級博士生楊麗娟和生命學院博士後熊團林為本文的共同第一作者。清華大學生命科學學院張強鋒研究員和魯志研究員合作參與了該課題。該研究得到了國家自然科學基金委員會和清華-北大生命科學聯合中心的經費支持。

高冠軍課題組是世界上最早探索CRISPR基因編輯技術的幾個實驗室之一，曾於2013年初和2014年分別在國際遺傳學經典期刊《遺傳學》（Genetics）和《G3：基因|基因組學|遺傳學》（G3：Genes|Genomes|Genetics）連續發表了一系列方法學論文，引用達200多次；建立的基因編輯方法及相應的配套試劑已廣泛被世界上很多實驗室使用。作者曾出任2015年國際果蠅大會（美國）·果蠅生物技術與資源分會共同主席。實驗室主要運用遺傳學方法建立的動物模型，系統的研究染色質表觀遺傳因子（如非編碼RNA及組蛋白修飾等）在發育與疾病方面的作用機制。研究成果多次發表在《自然》（Nature）、《美國科學院報》（PNAS）、《遺傳學》《G3：基因|基因組學|遺傳學》（G3：Genes|Genomes|Genetics）和《歐洲分子生物學學會雜誌》（EMBO J）等國際知名學術期刊。

原文連結：http://genome.cshlp.org/content/26/9/1233.abstract

相關論文連結：

http://www.genetics.org/content/195/1/289.long

http://www.g3journal.org/content/4/5/925.long

http://www.g3journal.org/content/4/11/2167.long

供稿：生命學院 編輯：李華山

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