急診醫學資訊
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摘要
臨床上使用兒茶酚胺類藥物提高心輸出量和血壓，最終旨在恢復/改善組織灌注。兒茶酚胺類藥物可有效改善局部臟器灌注、增加心輸出量與灌注壓，並且不會對微循環產生負作用。使用正性肌力藥前需優化心臟前負荷。替代方法是適當低血壓、優先保證器官基本灌注儘量減少血管加壓藥用量，保證器官儲備；或者優先考慮中等劑量的血管加壓藥與血管舒張藥聯合使用改善微循環。本文將對兒茶酚胺和其他藥物改善膿毒性休克組織灌注的利弊進行討論。
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引言
無論休克原因如何，其特徵主要是組織灌注減少，並伴有細胞代謝異常。休克復甦的基礎是通過恢復重要器官灌注，確保足夠的心輸出量、改善微循環。可採取的措施包括補液、血管活性藥和正性肌力藥的使用。但是，任何一種幹預措施都有一定的副作用，液體過量會增加患者死亡風險，液體正平衡主要歸因於液體出量減少（主要是利尿），而倖存者和非倖存者的輸液總量並沒有差異。因此，不能將疾病嚴重程度與液體平衡直接區分開。然而，避免過多補液是合理的。推薦使用血管活性藥物作為補液治療的序貫治療。兒茶酚胺類血管加壓藥物和正性肌力藥可挽救生命，但也有副作用，以心動過速、心律失常以及代謝異常、發熱和免疫效應等不良反應為主。此外，具有升壓效應的兒茶酚胺類藥物可能引起血管過度收縮、組織灌注不足。
但是，非腎上腺類血管升壓藥也有不良反應，因此，從腎上腺素能藥物轉換為非腎上腺素能血管加壓藥並非總是最佳選擇。非兒茶酚胺類正性肌力藥也有不良反應，包括心動過速、肢端壞死或內臟缺血。因此，治療重症患者的難點在補液、腎上腺素能和非腎上腺素能升壓藥與正性肌力藥之間找到適當的平衡。在本文中，我們將著重討論膿毒性休克治療過程中兒茶酚胺類藥物使用劑量、優化組織灌注的可能性。
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調控灌注壓
低血壓的嚴重程度和持續時間與不良預後相關。 應及時合理地使用血管加壓藥，因為休克晚期使用血管加壓藥似乎會增加死亡風險。
補液可以增加灌注壓，但是這種作用是間接的，因為它是由心輸出量的增加所引起的，並且要求適當的血管張力（Fig. 1）。動脈彈性測量（在一個呼吸周期內的動脈壓變化除以每搏量變化）可用於預測補液的反應，但在臨床實踐中並不容易實施。理想情況下，應該獲得獨立於動脈波形的每搏心輸出量的測量值，避免使用動脈波形導出脈搏壓和每搏心輸出量。由於方法的局限性，故臨床不常規使用。在實踐中，大多數醫生通過補液試驗評估灌注壓隨輸液量增加的改變程度。尤其在正常心率或心動過速、舒張壓低的患者中可以用舒張壓表示血管張力變化。這一發現提示血管張力降低，輸液不能增加灌注壓。因此需要給予血管加壓藥。
血管加壓素會改善組織灌注嗎？增加灌注壓並不等於增加組織灌注。首先，達到自動調節閾值後，灌注壓進一步增加不會增加器官灌注。其次，血管收縮藥可收縮小動脈，從而減少微血管灌注。在健康狀況下，去甲腎上腺素和加壓素均會減少微血管灌注。因此，灌注壓增加對組織灌注結果可能取決於其對器官血流、微血管灌注潛在益處與負作用之間的平衡；影響因素包括缺乏液體復甦或腹壓升高等。評估重症患者組織灌注不足的因素並不容易，因為它需要在糾正低血壓之前完成測量。嚴重低血壓性膿毒性休克患者給予去甲腎上腺素會增加心輸出量，涉及機制包括增加心臟收縮力、心臟前負荷和冠狀動脈灌注。血壓和心輸出量的增加與乳酸水平的降低有關。一項針對14例膿毒性休克的研究中，去甲腎上腺素治療嚴重低血壓可使平均動脈壓（MAP）從51±3 mmHg增加到79±7 mmHg，並可增加其中12例患者的尿量、肌酐清除率。儘管證據有限，但這些結果表明，去甲腎上腺素在糾正嚴重低血壓時可改善組織灌注。然而，血管加壓藥的作用周期較短，其益處可能會隨著時間而消失。此外，不同患者之間的最佳灌注壓可能會有所不同。
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優化心輸出量
在保證最低組織灌注壓後，應考慮優化心輸出量以改善組織灌注。但是，調節心輸出量並不是目標。心輸出量根據代謝需要而波動，因此很難確定理想的心輸出量值。因此，不需要以特定心輸出量值為調節目標，而是要動態評估患者心輸出量。根據ScvO2和組織灌注評估心輸出量，增加心輸出量需要採取以下步驟（Fig. 2）。
1、優化液體前負荷反應性好患者的治療。對補液無反應、液體過負荷都會導致患者不良預後。使用動態的液體反應性參數可以識別對補液有反應的患者。補液只能在膿毒症最初24h內改善微血管灌注。而在少數患者中，即使心輸出量進一步增加，快速補液仍不能改善微血管灌注。因此，在膿毒症早期階段，補液可以改善微血管的灌注，但改善微血管灌注所需的最佳液體量仍未確定。
2、對心臟收縮力受損、心輸出量不足、組織低灌注的患者考慮使用正性肌力藥。腎上腺能正性肌力藥可通過增加心輸出量恢復/改善組織灌注。首先，這意味著局部器官灌注將隨著心輸出量的增加而增加。在膿毒性休克患者中，多巴酚丁胺增加心輸出量與肝臟或腦灌注，對其他器官的影響尚待研究。
重要的是，使用正性肌力藥之前需要保障心臟前負荷。
最後要考慮的是改善心臟後負荷。雖然一方面可以考慮增加MAP以增加灌注壓，但MAP的增加也會增加左心室後負荷、損害心功能，從而影響心輸出量，尤其在膿毒症休克心肌抑制患者中表現更明顯。
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復甦目標
復甦的目標包括改善灌注壓和糾正組織灌注不足等各種指標。
最佳的血壓目標值是什麼？ Varpula等人在111名膿毒性休克患者的研究中發現，當MAP閾值低於65mmHg時，即使持續的時間較短，死亡率會增加；而MAP閾值介於65-85 mmHg時，死亡率和持續的時間之間沒有關聯。總之，大多數研究支持MAP閾值約為65 mmHg。
但是，最佳MAP閾值仍需要個體化評估。在一項評估MAP閾值為65–70和80–85mmHg的幹預性試驗中，未觀察到生存率之間的差異。不同的MAP目標對組織灌注不足和器官功能的各種指標有不同的影響。因此，拯救膿毒症運動指南建議：最初MAP目標為65mmHg仍然有效。在特定的患者中，可以考慮較高的MAP，但應仔細評估將MAP升高至65mmHg以上的效果，如果患者對升高MAP無反應，則應考慮較低的MAP閾值。
組織灌注指標包括心輸出量、中心性靜脈血氧飽和度（Scvo2）、混合靜脈血氧飽和度(SvO2)、靜脈-動脈PCO2差異（PvaCO2）、皮膚花斑和毛細血管再充盈時間、血乳酸水平和尿量。雖然心輸出量是組織灌注的主要決定因素，但無具體的目標值。但是，要確保增加心輸出量的有效幹預措施，以防止液體過多、無效輸液和正性肌力藥的風險。
SvO2低於70％持續的時間延長會增加死亡風險,但實驗的結果並不一致。但ScvO2持續低水平與不良預後相關。因此，即使質疑目標導向治療的效果，ScvO2仍可用於解釋血流動力學數據，尤其是心輸出量是否充足。
尤其是當ScvO2接近正常範圍時，PvaCO2還用於識別組織低灌注。儘管PvaCO2具有很強的預測價值，但尚未在大規模隨機對照研究中檢驗其指導復甦的效能。組織灌注的臨床表現，例如皮膚花斑、體溫或毛細血管再充盈時間也提供了重要的信息，但是尚未被用於評估治療目標。
乳酸是需氧量和實際耗氧量之間平衡的極好標誌，雖然血乳酸水平的升高一直與死亡率的升高有關，但其升高仍不能確定是否來源於缺氧。已發生休克的最初幾小時內乳酸主要來自低氧血症，但是低氧血症、高乳酸血症的患者隨時間延長比例下降，因此大多數高乳酸血症患者在24h時是非低氧血症來源的。乳酸水平每2 h降低20％、持續8h時，死亡率顯著降低。但是，肝功能受損的患者中乳酸降低緩慢。因此，目標化的降低乳酸聽起來是合理的，但應與組織灌注不足的其他標誌物結合使用。因此，許多指標可用於評估組織灌注不足，但似乎沒有一個指標優於其他指標，而且對於大多數指標而言，很難有一個預定的目標值。
因此，以改善多個指標（即ScvO2 + PvaCO2 +乳酸鹽+皮膚灌注）為目標來指導復甦，是明智的做法，但也要認識到復甦後某些指標可能無法迅速改善。
目前微循環評估尚未成為日常臨床評估的內容。膿毒症中微循環嚴重程度與不良預後有關。當前由於缺乏針對微循環的治療幹預措施、在某些情況下難以將手持式顯微鏡應用於舌下區域，因此使用受限。但PvaCO2似乎是微血管灌注的良好替代指標，至少可以解決一部分局限。
最後，應根據時間考慮不同的閾值。在全球範圍內，將休克的治療分為四個階段：緊急搶救，合理優化，穩定病情和降階梯治療。治療和目標應根據不同階段進行適當調整（圖2）。
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使用何種血管加壓藥？
使用去甲腎上腺素增加灌注壓會產生不同的效果。去甲腎上腺素可糾正嚴重低血壓、改善器官功能。然而，MAP從65mmHg增加到75/85 mmHg涉及多種效應。其次，兒茶酚胺類藥物可能對微循環沒有負面影響。
與去甲腎上腺素相比，腎上腺素的使用可引起內臟灌注不足；尤其常見於心源性休克。腎上腺素的使用量與頑固性休克發生率、死亡率增加的趨勢有關。儘管去甲腎上腺素和多巴胺的局部作用沒有差異，但多巴胺的不良反應和死亡風險更大。因此，去甲腎上腺素被認為是一線血管升壓藥。
從理論上講，應當考慮使用非腎上腺素升壓藥。血管加壓素衍生物以及血管緊張素的作用與去甲腎上腺素相似。在常規劑量下，去甲腎上腺素和血管加壓素的作用沒有差異。然而，高劑量的血管加壓素衍生物可能引起肢端壞死和內臟灌注不足。
通過低血壓優先保證重要器官的灌注的基礎，目的是最大程度地減少血管加壓藥的使用；或者可以考慮中等劑量的血管加壓藥（旨在保持器官灌注）與血管擴張藥聯合使用，以改善微血管灌注。研究發現，硝酸甘油可改善部分膿毒性休克患者的微循環。然而，為了降低低血壓的風險，需要硝酸甘油與液體快速輸注治療同時實施，因此不能排除液體快速輸注對改善微循環灌注的影響。選擇性作用於非灌注血管的血管舒張劑顯示出較好的效果，但仍缺乏臨床證據。
為了增加心輸出量，多巴酚丁胺是首選藥物。它的特點是半衰期短，在常規劑量下副作用最小。在膿毒性休克患者中，多巴酚丁胺增加氧輸送，而對MAP的影響最小。在大多數情況下，心輸出量的增加與每搏輸出量的增加有關。另外，當使用高劑量的β-腎上腺素藥時，大多數情況下都要關注其代謝作用。因此，應使用與所需血流動力學效應相對應的最小劑量血管活性藥物，並儘快撤除。非腎上腺素能強心藥包括磷酸二酯酶抑制劑和左西孟旦。磷酸二酯酶抑制劑（如依諾酮和米力農）具有較長的半衰期，並且是正性肌力效果，但使用時經常會發生低血壓，故應限制/阻止這些藥物在膿毒性休克中的使用。鈣增敏劑---左西孟旦是一種有吸引力的替代藥物，不幸的是，它的血管舒張特性、半衰期較長，因為其正性肌力作用等不良反應將持續5-7天，因此對於膿毒症治療不是最佳選擇。值得注意的是，在膿毒性休克中不需要長期使用正性肌力藥，因為心肌抑制通常會在幾天內消退，因此，給予正性肌力刺激的指證也隨之消失。部分研究發現，左西孟旦可有效增加心輸出量並改善灌注。但另外的研究發現，左西孟旦在預防新發器官功能障礙方面無效。實際上，與其他正性肌力藥一樣，左西孟旦只應在組織灌注不足與收縮力異常引起的心輸出量不足的患者中使用。因此，目前還沒有左西孟旦改善膿毒症心輸出量不足患者的組織灌注的研究。因此，多巴酚丁胺仍然是膿毒症中選擇的正性肌力藥物，儘管在某些情況下其他正性肌力藥物可能會提供別的替代方法。
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結論
休克時進行血流動力學復甦的主要目標是改善組織灌注和氧合。由於常規無法在床邊直接評估灌注壓、心輸出、SvO2、ScVO2、PvaCO2、心輸出量，因此採用尿量、乳酸和皮膚花斑等替代指標。但是這些指標均不理想，且無法確定適用於所有患者的目標值，因此應參考組織灌注不足的相關指標來完善膿毒性休克個體化治療的方案。
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體會
兒茶酚胺類藥物常被用來提高血壓和心輸出量，但它們仍具有諸多不良反應，尤其是在大劑量使用時可能會增加死亡風險。因此，應在評估治療反應性的基礎上，合理地使用這些藥物，並且通過優化液體復甦來最大程度地減少兒茶酚胺類藥物的使用量或使用其他藥物替代。
-THE END-
來源：Minimizing catecholamines and optimizing perfusion. Critical care 2019
https://doi.org/10.1186/s13054-019-2433-6
編譯：楊琦；審校：許永安
東風文獻速遞-浙大二院急診醫學科文獻解讀團隊
原標題：《膿毒性休克兒茶酚胺類藥物的合理使用》
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