Science:利用MK-8722靶向全部12種哺乳動物AMPK可緩解糖尿病,但也...

2021-01-14 生物谷

2017年8月9日/

生物谷

BIOON/---腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一種主要的調節物。當能量水平下降時，AMPK被激活。接著這會激活產生ATP的通路，從而促進葡萄糖攝取和抑制與葡萄糖合成相關的消耗ATP的通路。AMPK激活是通過它的α亞基上的T172位點發生磷酸化介導的。這種發生磷酸化的AMPK被稱作pAMPK。在原則上，這些影響對代謝疾病（包括

糖尿病

）是有益處的，這是因為AMPK激活通過pAMPK介導的下遊靶蛋白磷酸化，廣泛地影響著糖分子和脂質代謝。

不過，藥物激活AMPK是充滿挑戰的，這是因為在哺乳動物中，這種激酶存在著12個截然不同的複合物。

大多數報導的AMPK激活劑是通過提高細胞中的AMP和ADP水平來間接發揮作用的。此外，現有的AMPK直接激活劑可分為兩大類：（1）腺苷的核苷類似物，如廣泛使用的AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribofuranoside）；（2）非核苷激活劑，如得到廣泛研究的A-769662。儘管存在著廣泛的興趣，但是迄今為止很少有直接的系統性泛AMPK激活劑（pan-AMPK activator）。

此外，儘管人們研究了AMPK三十年，但是AMPK的生物學作用和它作為藥物靶標的潛力仍未得到充分的理解。

在一項新的研究中，來自美國默克研究實驗室的研究人員開發出一種強效的變構激活劑，即MK-8722，它可直接激活全部的12種哺乳動物AMPK複合物。相關研究結果發表在2017年8月4日的

Science

期刊上，論文標題為「Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy」。

這些研究人員發現，在嚙齒類動物和恆河猴中，MK-8722介導的骨骼肌中的AMPK激活會誘導穩健的持久的不依賴於胰島素的葡萄糖攝取和糖原合成，從而導致糖血症改變，而且沒有出現低血糖症的證據。

這些研究人員也在大鼠和恆河猴中研究了利用MK-8722長期地（高達6～8個月的時間）系統性地激活AMPK所產生的潛在心臟安全問題。他們在1個月內接受MK-8722給藥（劑量為10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中觀察到心臟重量增加。這種心臟大小的增加與心臟糖原和骨骼肌糖原的增加相關聯。在此後為期2個月的不進行給藥的恢復期後，這些大鼠的心臟重量和肌肉糖原都恢復到接近於對照組水平，這就表明這些影響是MK-8722介導的，而且也是可逆的。

此外，相比於接受MK-8722給藥1個月的大鼠，接受MK-8722給藥6個月的大鼠的心臟體重增加得更多。

類似地，他們在1個月內接受MK-8722給藥的恆河猴中，也觀察到與心臟糖原和骨骼肌糖原增加相關聯的心臟肥大（cardiac hypertrophy）。

總之，在這些動物模型中，MK-8722能夠緩解

糖尿病

，但是它也會導致心臟肥大。不過，MK-8722 可能作為一種有用的工具來研究AMPK功能。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Robert W. Myers, Hong-Ping Guan, Juliann Ehrhart et al. Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy. Science, 04 Aug 2017, 357(6350):507-511, doi:10.1126/science.aah5582D. Grahame Hardie. Targeting an energy sensor to treat diabetes. Science, 04 Aug 2017, 357(6350):455-456, doi:10.1126/science.aao1913

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