Cell Rep:細胞代謝或能調節病理性和調節性T細胞之間的命運決策

2020年3月14日 訊 /生物谷BIOON/ --自身免疫性疾病患者體內兩種免疫系統T細胞之間往往會發生失衡，比如多發性硬化症、炎性腸病和風溼性關節炎等，患者體內介導慢性炎症的破壞性Th17細胞水平會升高，而移植炎性反應且在自身免疫性疾病中扮演關鍵角色Treg細胞（調節性T細胞）的水平則會下降，這兩種細胞均來自相同的前體細胞，即原始的CD4 T細胞，其開始向Th17細胞或Treg細胞轉變是由相同的信號開始的，隨後決定命運的時候到來了，這就好像一個岔路口一樣，其會癮大CD4 細胞要麼轉變成為炎性T細胞，要麼轉變成為調節性T細胞。

圖片來源：University of Alabama at Birmingham

日前，一篇發表在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自阿拉巴馬大學伯明罕分校的研究人員進行臨床前研究揭示了細胞代謝在調節細胞命運決定上扮演的關鍵角色，這一決定往往發生在CD4 T細胞激活的早期階段，這或許就提出了一種可能性，即通過操控T細胞的代謝或許就有望提供一種新型潛在的治療性幹預措施，從而調節慢性自身免疫性疾病患者機體中致病性Th17細胞和Treg細胞之間的平衡。

當被激活時，T細胞就會快速增加代謝來滿足分化所需要的能量需求，這種代謝包括糖酵解和線粒體的氧化磷酸化作用（OXPHOS），目前研究者並不清楚OXPHOS對Th17細胞分化的確切作用。研究者發現，Th17細胞分化期間，ATP關聯的線粒體呼吸作用對於調節糖酵解和TCA循環代謝非常重要，值得注意的是，其對於通過Th17促進中樞神經系統炎症也非常必要，這正如對多發性硬化症小鼠模型的研究結果一樣。

在實驗性自身免疫性腦炎小鼠模型中，Th17細胞會促進小鼠疾病的進展，為了開展這項試驗，研究者利用Th17極化的細胞因子組合對已經收穫的CD4 T細胞進行分化作用，其中一組為極化控制，另一組則在寡黴素(oligomycin)存在的情況下進行極化，寡黴素是線粒體OXPHOS的抑制劑，隨後T細胞會被轉移到實驗性小鼠體內，在極化狀態下利用寡黴素來處理接受T細胞的小鼠就能明顯減緩其疾病的發生及嚴重性表現，當移植後兩組T細胞均有表現出明顯的增殖。

在機械實驗中，研究人員詳細描述了在寡黴素存在或不存在時計劃細胞之間早期分子事件的差異，這其中就包括是上調或下調的基因集，Th17細胞或Treg細胞標誌物的存在或缺失，Th17細胞分化所需要的轉錄因子的表達，以及在T細胞受體信號中扮演關鍵角色的基因產物的表達。在一項實驗中，CD4 T細胞暴露於存在寡黴素的Th17極化狀態下僅會在前24小時出現，隨後其就會被清洗掉並在允許極化的條件下繼續分化，這種短暫暴露於寡黴素的效應就會使得T細胞缺失Th17標誌物，同時表現出Treg細胞的特徵，包括Foxp3的表達，因此，早期短暫暴露於寡黴素就決定了Foxp3的命運。

最後研究者Harrington說道，抑制線粒體的OXPHOS或能去除多發性硬化症小鼠模型的Th17致病性，同時在Th17狀態下產生功能性抑制性的Treg細胞。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Boyoung Shin, Gloria A. Benavides, Jianlin Geng, et al. Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells, Cell Reports (2020). DOI:10.1016/j.celrep.2020.01.022