2019年8月14日 訊 /生物谷BIOON/ --巨噬細胞就好比是淨化劑細胞一樣，其具有吞噬特性，能夠消化並移除機體損傷的細胞，日前一項刊登在Nature雜誌上的研究報告中，研究者Culemann等人通過研究發現，關節中存在的巨噬細胞或許會扮演一種意想不到的不同角色。巨噬細胞來源於兩種主要的細胞譜系，其中一種譜系由骨髓衍生的免疫細胞（單核細胞）產生，另外一種譜系則是單核細胞依賴性的，其源於胚胎發育期間彌散在組織中的細胞，這些譜系中位於組織中的巨噬細胞擁有非常特殊的基因表達特性，這取決於細胞所處的組織。
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風溼性關節炎是一種與炎症、關節中骨質和軟骨破壞相關的免疫介導性疾病，巨噬細胞在風溼性關節炎發生過程中扮演著非常關鍵的角色，然而研究人員並不清楚兩種譜系的巨噬細胞在健康和疾病狀態下關節的發育和功能中的分布情況，更為複雜的是，巨噬細胞能以多種亞群的形式存在，其中有一些巨噬細胞是促炎性的，而另一些則是抗炎性的，其有利於組織的修復。
為了研究巨噬細胞，研究人員開始重點對名為CX3CR1的蛋白質進行研究，CX3CR1主要在巨噬細胞和單核細胞中表達，研究人員對小鼠機體中表達CX3CR1的細胞進行工程化改造使其能夠製造紅色螢光蛋白，以便他們能夠在體內追蹤這些細胞，此外，研究者還能利用3D薄層螢光顯微鏡技術來監測膝關節中這些細胞的動態變化，並能夠改善對關節組織中結構的可視化觀察。
讓研究者意想不到的是，表達CX3CR1的巨噬細胞存在於一種特殊的細胞層中，該細胞層能夠在健康關節中形成一種屏障，類似於較薄的保護層結構；這種屏障能夠形成滑膜的細胞外層（滑膜是位於關節中的組織區域），其能將滑膜液從滑膜的下層分離出來，而且表達CX3CR1、能形成屏障的巨噬細胞往往位於成纖維細胞層附近。
隨後研究人員利用包括單細胞測序技術在內的RNA測序技術來分析屏障中的巨噬細胞，這些細胞能夠表達與上皮細胞中屏障形成相關的特殊基因，比如巨噬細胞中就包括能夠編碼特殊蛋白質的基因，這些蛋白質能夠與連接上皮細胞的緊密連接結構的形成有關，巨噬細胞通常擁有信號傳導或清除的作用，而不是具有結構性的屏障樣功能。
利用關節炎小鼠模型（能利用螢光標記技術來追蹤小鼠體內的巨噬細胞）進行研究後，研究者觀察到，屏障層具有高度的動態特性，當誘導關節炎發生後，屏障層就會經歷功能重塑，這種重塑會鬆弛屏障巨噬細胞和內層成纖維細胞之間的物理相互作用，與位於組織中的其它類型的巨噬細胞相似，屏障組織中的巨噬細胞能夠消化並且移除中性粒細胞，中性粒細胞會在關節的滑膜液中積累並發生死亡。
當研究者利用基因操作或藥物操控的方式誘導小鼠發生關節炎並破壞巨噬細胞屏障層時，他們發現，小鼠所患的關節炎要比屏障層完整的小鼠的關節炎更為嚴重，研究人員非常感興趣分析是否將屏障中的巨噬細胞直接轉移到小鼠關節中是否會抑制小鼠關節炎的發生。為了深入分析形成屏障、表達CX3CR1的巨噬細胞的起源，研究人員進行了非常複雜的命運映射實驗，結果發現，這些細胞並不來源於單核細胞，且單核細胞並不會產生位於關節位置的其它類型的巨噬細胞，即間質性滑膜巨噬細胞（interstitial synovial macrophage），其能夠組裝亞細胞層，研究者的數據與間質性巨噬細胞產生屏障巨噬細胞的動物模型研究結果一致。
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RNA測序結果表明，質性巨噬細胞能夠被分為兩類，其中一類細胞能夠表達Retnla基因，而另外一類細胞則攜帶有較高水平的特殊基因，該基因能夠編碼蛋白質MHC II類和水通道蛋白，後者的細胞能夠分裂並分化形成屏障巨噬細胞或表達Retnla基因的間質性巨噬細胞。為了分析在關節炎發生過程中所產生的巨噬細胞亞群，同時將其與非炎性關節中的細胞進行對比，研究人員進行了深度的單細胞RNA測序，正如此前研究結果預期，研究者發現，能夠產生促炎性分子的單核細胞衍生的巨噬細胞會在關節炎患處積累，其能被從血液中招募到關節中，同時還會離開血管進入到組織內層中，在促炎性巨噬細胞湧入期間，屏障巨噬細胞能夠維持其抗炎性角色，並表達特殊蛋白，從而移除關節中的死亡中性粒細胞。
當研究者將來自小鼠的單細胞RNA測序數據與風溼性關節炎患者的可用數據進行對比後他們發現，兩個物種之間巨噬細胞亞群的基因表達特性能夠匹配，這就表明，小鼠機體中與屏障和間質性巨噬細胞相似的細胞也存在於人類機體中，而且也與人類疾病發生有關。研究者發現，屏障巨噬細胞或許完全不存在於活動性風溼性關節炎患者的滑膜液樣本中，而其在骨關節炎患者樣本中卻佔到了10%的巨噬細胞群體的比例，因此研究人員希望深入研究來確定風溼性關節炎患者機體中屏障巨噬細胞數量的恢復是否能夠恢復並處於緩解狀態。
研究者Culemann表示，巨噬細胞能夠精確適應其在所在位置中的功能，屏障巨噬細胞能夠加入到越來越多的巨噬細胞群體中，並保護組織免受感染、炎症或癌症的發生，組織駐留的巨噬細胞能夠通過物理性地屏蔽受損組織來抑制中性粒細胞所介導的機體炎症損傷。此外，在大型腔體（比如腸道、心臟和肺臟等）中，特殊的巨噬細胞或許能用來修復機體的機械性損傷；相關研究結果補充了研究人員對不同成纖維細胞亞群的發現，這些成纖維細胞位於關節的內層區域，去能分別驅動關節炎中的炎症即骨骼損傷，未來研究人員所面臨的挑戰是開發新方法來特異性地靶向作用巨噬細胞和成纖維細胞亞群，他們的最終目標是開發能夠治療風溼性關節炎患者的新型療法。（生物谷Bioon.com）
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