肥胖症是一組常見的代謝症群。儘管普遍認為熱量攝入和能量消耗之間的失衡是導致肥胖的重要原因，但是多年來積累的數據表明，造成一些人比其他人更加肥胖的原因沒有這麼簡單。
最近，《JCI Insight》發布的一篇文章為揭開部分人更加肥胖以及如何改善肥胖開闢了思路。美國國立衛生研究院（NIH）下屬的尤尼斯甘迺迪施賴弗國家兒童健康和人類發展研究所(NICHD)的研究人員通過小鼠實驗發現，大腦中一種被稱為Prkar2a的基因或許是控制肥胖的關鍵，該基因可以調節小鼠對脂肪和含糖食物的渴望以及對運動的渴望。
cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）信號轉導是介導交感神經信號分子和激素調節能量代謝的主要途徑之一，這種由四個亞基組成的四聚體在細胞中具有包括調節糖原、糖和脂質的代謝等多種功能。
Prkar2a編碼PKA調節亞基IIα（RIIα）。在先前的研究中，NICHD的研究人員發現，與正常小鼠相比，不表達Prkar2a的小鼠即使接受高脂肪飲食飼養也相對不容易肥胖。於是，在這項新研究中，研究人員對其中的機制進行了探索。
具體而言，研究人員對Prkar2a在韁核（Hb）中的作用進行了分析，後者是位於丘腦背側的一個體積較小的雙側核團，含多種不同類型的神經元。近年來積累的證據表明，該部位參與對疼痛、壓力、焦慮、睡眠和獎勵的反應。
在這項研究中，研究人員發現，Prkar2a幾乎僅在內側韁核（MHb）中表達，並且該基因是 MHb內細胞亞群中唯一高表達且差異表達的PKA調節亞單位。
敲除（KO）了小鼠的RIIα基因使之不表達Prkar2a後，小鼠PKA酶活性顯著降低，基礎活性趨於減弱。進一步分析表明，Prkar2a缺失誘導的PKA信號失調會導致韁核以及腳間核（IPN，MHb的主要傳出物）的乙醯膽鹼（一種神經遞質）釋放減少，同時造成IPN的穀氨酸水平下降。
為了確定不表達Prkar2a的小鼠是否在自由進食的情況下改變了飲食習慣，研究人員對RIIα KO和野生型小鼠進行了高脂飲食（HFD）、高糖飲料以及運動偏好。
與野生小鼠相比，不表達Prkar2a的小鼠無論是在食物充足還是禁食的情況下，都表現出進食更少的食物，食用更少的含糖飲料，並且運動量是野生小鼠的2-3倍。另外，不表達Prkar2a雌性小鼠會比雄性小鼠消耗更少高脂肪食物，而後者會比前者攝入更少的糖分。
不表達Prkar2a的小鼠禁食更少的食物，食用更少的含糖飲料
總之，這項研究揭示了PKA-RIIα在MHb中的獨特作用，為今後人們探索如何預防肥胖症及其伴隨的心血管疾病和糖尿病風險提供了重要參考。
原始出處：
Edra London, Jason C Wester, Michelle S Bloyd,et al.Loss of habenular Prkar2a reduces hedonic eating and increases exercise motivation.JCI Insight. 2020 Nov 3;141670. doi: 10.1172/jci.insight.141670.