Oncogene:復旦大學生物醫學研究院熊躍研究組發表組蛋白去甲基化酶新研究成果

2021-02-15 生物醫學中文摘要

2016年1月4日，國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Oncogene》在線發表復旦大學生物醫學研究院分子與細胞生物學實驗室熊躍研究組的一篇科研論文，題為「KDM2B/FBXL10 targets c-Fos for ubiquitylation and degradation in response to mitogenic stimulation」。

研究首次闡明了組蛋白去甲基化酶KDM2B作為泛素連接酶的新功能，並揭示了其在促細胞分裂因子誘導下對c-Fos蛋白的分子調控機制，韓笑然為論文第一作者，熊躍教授為論文通訊作者。

組蛋白去甲基化酶KDM2B(又稱作FBXL10)，在幹細胞自我更新、體細胞重編輯、細胞衰老和腫瘤發生中起到重要調控作用。KDM2B蛋白含有多個功能域，其中，JmjC功能域具有催化H3K36去甲基化的活性，而CxxC鋅指結構域能夠識別CpG島並招募PRC1轉錄抑制複合體。在本研究工作中，作者發現KDM2B可以通過其F-box功能域與CUL1-RING等蛋白相互結合，構成SCFKDM2B泛素連接酶複合體。該複合體可通過KDM2B招募原癌蛋白c-Fos並進行多泛素化修飾，促進後者的降解，從而對細胞內c-Fos的蛋白水平發揮重要的調控作用。

c-Fos是AP-1轉錄因子複合體的重要組成之一，參與了細胞增值、分化、轉化、凋亡以及發育和免疫應激等多種生理功能的調控。c-Fos通常維持在極低的蛋白水平，但在細胞因子刺激下可以迅速地積累，這歸因於其轉錄的激活和蛋白穩定性的增加。c-Fos轉錄調控機制的研究已經較為透徹，但其泛素化調控蛋白降解機制的研究還有很多空缺。作者進一步揭示，表皮生長因子EGF可誘導c-Fos蛋白的374位絲氨酸發生磷酸化修飾，該修飾阻斷了c-Fos與KDM2B的結合，從而避免了其被SCFKDM2B複合體降解，增強了c-Fos蛋白的穩定性，從而促進了細胞的快速生長。而在正常生理狀態下，KDM2B通過負調節c-Fos的蛋白量抑制了細胞的異常增值和生長。

最後，作者分析了多個腫瘤來源的突變型KDM2B，發現這些突變都會導致其C端c-Fos識別區域的缺失，從而喪失了負調控c-Fos蛋白以及抑制細胞異常生長的能力，促進了腫瘤細胞的快速增值。這一報導也是首次將KDM2B的生理功能與其在多種腫瘤中的高突變頻率相聯繫。

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