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自20世紀90年代卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）藥物出現，OFS治療成為了絕經前乳腺癌輔助內分泌治療過程中重要的一環。有研究證據顯示，OFS治療能夠降低50歲以下乳腺癌患者的復發風險並改善生存情況[1]。隨著最近一次SOFT和TEXT研究8年隨訪數據，ASTRRA研究以及HOBOE-2等研究結果的報告，進一步證實了OFS治療方案能夠為絕經前激素受體陽性乳腺癌患者帶來獲益[2]。為進一步規範和優化OFS在早期絕經前乳腺癌患者中的應用，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會修訂了最新版的《2018早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識》（後簡稱「2018中國OFS共識」）。
共識解析要點1
明確藥物OFS的獲益人群
專家觀點
中高危絕經前激素受體陽性乳腺癌接受OFS的內分泌治療，低危患者推薦他莫昔芬單藥治療。建議採用如下臨床路徑以選擇輔助內分泌治療方案（圖1）。
圖1. 絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助內分泌治療臨床路徑[2]
*低危患者推薦他莫昔芬單藥治療。對存在他莫昔芬禁忌症的任何風險級別患者，推薦OFS+AI治療
表1. 乳腺癌術後復發風險的分組[2]
a：組織學分級/核分級；b：瘤周脈管侵犯存在爭議，它只影響腋淋巴結陰性的患者的危險度分級，但並不影響淋巴結陽性者的分級；c：HER2的檢測必須採用有嚴格質量把關的免疫組織化學或螢光原位雜交法（FISH）、色素原位雜交法（CISH）
現有的指南與共識中，較為一致的推薦意見是對較低復發風險患者建議不含有OFS的內分泌治療方案，較高復發風險的患者則考慮採用OFS聯合內分泌治療方案。2016年ASCO更新的OFS治療指南認為，較高危患者應當接受含有OFS的內分泌治療，低危患者則不需要使用含OFS的內分泌治療；臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期接受輔助化療的患者，推薦接受OFS的內分泌治療；臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期考慮使用化療的較高危患者應考慮含有OFS的內分泌治療[3]。2017年St.Gallen共識中，考慮使用OFS的因素包括了年齡≤35歲，接受輔助治療後仍為絕經前激素水平，淋巴結≥4枚[4]。在2019年St.Gallen大會的專家共識中，大多數專家（68.1%）認為前期化療可作為一個臨床病理指標指導OFS使用；84.8%的專家認為年齡≤35歲是決定OFS是否使用的獨立風險因素[5]。2019年ESMO指南中認為接受了化療且月經恢復的患者（尤其是在第一年恢復的患者，第二年內恢復月經的也可接受），需要強烈考慮增加OFS聯合內分泌治療（I，A）[6]。NCCN 2019年V2版乳腺癌指南更新中認為，基於SOFT和TEXT臨床試驗結果，對於絕經前復發風險較高的女性（即年輕，高分級腫瘤，淋巴結受累）應考慮芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）或他莫昔芬5年加用OFS[7]。
上述指南普遍對復發風險的相關因素進行文字描述，其分級的定義並不明確。與此相對2018中國OFS共識基於歐洲指南的復發風險分級進一步細化，明確了各項判別要點，對國內患者輔助內分泌治療具有較高的臨床指導意義[2，8]。低危患者定義為轉移淋巴結陰性且需要同時具備6個條件：標本中病灶大小（pT）≤2 cm；分級Ⅰ級；瘤周脈管未見腫瘤侵犯；ER和（或）PR表達；HER-2基因沒有過度表達或擴增；年齡≥35歲。高危患者為轉移淋巴結≥4枚或者1～3枚陽性且HER-2基因過度表達或擴增或ER和PR缺失。中危患者為淋巴結陰性或1～3枚陽性，並且存在1條以上風險因素。（詳見表1）
共識解析要點2
中高危患者OFS聯合內分泌治療選擇
專家觀點
對絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌中危和高危患者，或STEPP分析的較高風險患者推薦OFS聯合AI治療，OFS聯合他莫昔芬治療也是合理的選擇。對於存在他莫昔芬禁忌症的任何風險患者，推薦OFS聯合AI治療。
隨著2018中國OFS共識發布之後，2019年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CACA-CBCS）乳腺癌診治指南與規範的更新中，也將OFS的適應症更新為：高復發風險患者；中危復發風險的患者且同時STEPP分析分數較高者，若無STEPP分析信息，需綜合考量年齡、腫塊大小、淋巴結狀態、組織學分級、Ki-67增殖指數等；他莫昔芬有禁忌者[9]。由此可見，國內共識和指南均認可STEPP分析結果作為判斷中危患者復發風險重要參考依據。
2016年基於SOFT和TEXT研究發表的5年隨訪結果（無乳腺癌間期，BCFI），研究者進一步構建COX比例風險模型計算患者的綜合復發風險（模型臨床病理因素包括年齡、淋巴結情況、腫瘤大小和分期、ER受體水平、PR受體水平、Ki-67水平），並根據STEPP分析模型患者的臨床獲益[10]。以復發風險評分四分位數（中位數1.59，IQR=1.01～2.21）區分復發風險高低，並按照有無化療進行分層，評估患者能否從不同治療策略的中獲益情況。SOFT研究中無化療患者，具有較低的復發風險評分，因此選擇他莫昔芬單藥是最佳治療；在SOFT研究中化療的患者，具有高綜合風險患者從OFS+AI獲益明顯（10～15%）；在TEXT無化療的患者中，具有較高綜合風險的患者從OFS+AI中獲益明顯（10%）；在TEXT化療患者中，高綜合風險患者同樣可以從得到OFS+AI明顯獲益（5～15%）。（圖2）
圖2. 不同人群接受他莫昔芬單藥或OFS+AI/TAM治療療效模式[9]
2018年ASCO大會公布了基於8年SOFT和TEXT研究中無遠處復發間期（distant recurrence free interval，DRFI）絕對獲益的STEPP分析結果，結果顯示高風險患者OFS+AI vs. OFS+他莫昔芬或單用他莫昔芬提高10～15% DRFI；中度風險患者提高4～5% DRFI，其中大部分患者接受化療；而低風險患者接受強化內分泌治療相較於他莫昔芬單藥的獲益有限[11]。對於高危和中危中STEPP分析評分較高的患者，可以考慮強化OFS+AI的內分泌治療方案。與此同時，由於STEPP分析的數據基礎來自於對SOFT/TEXT研究的回顧性分析，其結果在中國患者中的應用還有待前瞻性的研究論證，因此OFS聯合內分泌治療策略必須綜合考慮患者的臨床病理情況。
共識解析要點3
OFS治療的安全性管理
專家觀點
與患者充分溝通可能的不良事件，選用合適的藥物去勢治療方案。合理的安全管理能夠有效緩解不良事件症狀，增加患者治療的依從性。
表2. 含GnRHa輔助內分泌治療安全管理治療推薦[2]
△：小樣本文獻報導，陰道雌激素製劑可引起外周血雌激素水平提高。但是否會増加乳腺癌復發風險日前尚無定論；*: AI和GnRHa可導致骨密度（bone mineral density, BMD）下降或骨質疏鬆，因此在使用這些藥物前常規推薦BMD檢測，以後在藥物使用過程中，每6個月測1次BMD,並進行BMD評分（T-score） T-score小於-2.5.為骨質疏鬆，可開始使用雙麟酸鹽治療；T-Score為-2.5～1.0,為骨量減低，給予維生素D和鈣片治療，並考慮使用雙磷酸鹽；T-score大於-1.0，為骨量正常，不推薦使用雙磷酸鹽。
計劃進行藥物OFS治療前應充分與患者溝通可能的不良事件。良好的患者溝通是乳腺癌輔助治療長期管理的重要前提，特別是在接受OFS治療使患者處於絕經後狀態，可能出現圍絕經期的相關症狀，骨和關節不良反應以及心理精神改變。針對這些改變，需要與患者進行充分溝通。部分不良反應可能會影響患者的治療依從性，進而影響患者的生存獲益。因此，需要有針對性的治療幹預，緩解不良反應症狀，改善患者的生活質量，提高治療依從性，從而降低乳腺癌復發風險[2]。
OFS聯合AI或他莫昔芬兩種治療方案在不良事件發生率相當。同樣來自於SOFT和TEXT研究中的數據，OFS+AI和OFS+他莫昔芬組3～4級不良反應發生率接近(32%和31%)，且兩種方案不會嚴重影響大部分患者的生活質量[12]。AI聯合OFS多見骨質疏鬆、骨折和陰道乾燥等不良事件；他莫昔芬聯合OFS組多見血栓症狀、潮熱和盜汗[2]。
表3. SOFT/TEXT研究中的特定不良事件[11]
結語：絕經前乳腺癌患者OFS治療越來越普遍，不僅是早期患者在接受OFS治療，晚期絕經前患者也在採用OFS聯合內分泌治療，以及聯合內分泌和靶向治療。隨著治療人群擴大和OFS藥物普遍可及，我們需要對相關指南和共識進行深入學習，更好的優化和規範OFS治療，提升患者的臨床獲益。
參考文獻
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12、FRANCIS PA， PAGANI O， FLEMING GF， et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer[J]. New England Journal of Medicine， 2018， 379(2): 122-137.
審批號：CN-55318 僅供醫學專業人士參考。
專家簡介
羅婷 副教授
醫學博士
四川大學華西醫院乳腺疾病臨床研究中心/頭頸腫瘤科
四川省國際醫學交流促進會乳腺腫瘤專業委員會副主委
四川省抗癌協會乳腺癌專委會青年委員會副主委
四川省預防醫學會乳腺疾病預防與控制分會委員
四川省醫師協會乳腺專委會委員
獲國家自然科學基金、成都市科技局、中國博士後科學基金等資助，參研數十項國家級及省級部級課題。以第一作者及通訊作者發表SCI醫學論文10餘篇。申獲發明專利和實用新型專利授權各一項。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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