2020年06月15日訊 /
生物谷BIOON/ --羅氏（Roche）近日在虛擬Cure SMA研究&臨床護理
會議上公布了評估脊髓性肌萎縮症（SMA）口服藥物risdiplam關鍵性SUNFISH試驗第一部分（Part 1）中治療2-25歲2型或3型SMA患者的2年數據。探索性療效分析結果顯示，與自然疾病史數據相比，risdiplam治療24個月後顯著改善了運動功能。
此外，羅氏還公布了來自JEWELFISH試驗的初步12個月數據。該試驗在先前接受過其他SMA療法治療、年齡6個月至60歲的全部類型SMA患者中開展，12個月數據顯示：使用risdiplam治療後，SMA蛋白水平迅速、持續升高。未觀察到新的安全信號，總體不良事件與初治（treatment-naive）患者中一致。
risdiplam是一種口服給藥的運動神經元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開發用於所有類型（1型、2型、3型）SMA的治療。目前，risdiplam的新藥申請（NDA）正在接受美國FDA的審查。今年4月上旬，
FDA將該NDA目標行動日期延長3個月，至8月24日。此次審查周期延長，是由於羅氏提交了額外數據，這些數據可確保廣泛的SMA患者獲取risdiplam治療。
如果獲得批准，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領導了risdiplam的臨床開發項目。如果獲得批准，羅氏將負責risdiplam在美國的商業化。
羅氏首席醫療官兼全球產品開發主管Levi Garraway醫學博士表示：「這些24個月的探索性數據非常重要，因為它們與我們在SUNFISH研究第二部分（Part 2）治療一年後觀察到的具有醫學意義的結果是一致的，該研究旨在代表廣泛的現實世界SMA人群。我們還對SUNFISH研究第一部分和JEWELFISH研究中觀察到的SMN蛋白水平增加感到鼓舞。這些數據加強了risdiplam的潛力，將使許多SMA患者的生活發生真正意義上的改變。」
SUNFISH研究
SUNFISH是一項大型（n=231）、全球性兒童和成人兩部分研究。劑量發現SUNFISH第1部分（n=51）包括了從不能坐到能走路以及脊柱側凸或關節攣縮等廣泛的患者群體。
SUNFISH研究第1部分的探索性療效分析使用運動功能測量（MFM）量表評估運動功能。MFM是一個有效的量表，用於評估神經系統疾病患者（包括SMA）的精細和粗大運動功能。它評估了不同的運動功能，從站立和行走到使用手和手指。在加權分析中，將數據與穩健的自然史對照組進行比較時，接受risdiplam治療的患者在第24個月MFM總分從基線的變化更大（差異：3.99分；95%CI:2.34-5.65；p<0.0001）。即使運動功能的微小變化也會導致日常生活中有意義的差異。
結果還顯示，用risdiplam治療4周後，血液SMN蛋白水平平均增加了2倍，並至少維持了24個月。這與之前報導的12個月治療結果一致。SMN蛋白存在於全身，對維持健康的運動神經元至關重要，這些神經元將運動信號從中樞神經系統傳輸到肌肉。
這些結果與SUNFISH研究第2部分中非臥床患者12個月結果一致，該結果表明，與安慰劑組相比，接受risdiplam治療的患者MFM32總分較基線水平的變化顯著更大（平均差異：1.55分；p=0.0156）。
在SUNFISH研究第1部分中，最常見的
不良反應是發燒（發熱；55%）、咳嗽（35%）、嘔吐（33%）、上呼吸道感染（31%）、感冒（鼻咽炎；24%）和咽喉痛（口咽痛；22%）。在51例接受了risdiplam治療的患者中，最常見的嚴重不良事件是肺炎，發生在3例患者中。迄今為止，還沒有導致停藥的與治療相關的安全性發現。
JEWELFISH研究
JEWELFISH研究已完成患者入組（n=174）。該試驗在先前接受過其他SMA療法治療的全部類型SMA患者中開展，這些患者現在正在接受risdiplam治療，研究正在評估安全性數據和藥效學數據。在完成12個月risdiplam治療的患者（n=18）中，觀察到SMN蛋白水平比基線水平相比中位數增加2倍。早期的安全性評估顯示出與初治（treatment-naive）患者一致的安全性。
在入組的174例患者中，76例曾接受渤健的反義藥物Spinraza（nusinersen）、14例曾接受過
諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）治療。其餘的83例患者接受了羅氏開發的化合物治療。
最常見的
不良反應為上呼吸道感染（13%）、頭痛（12%）、發熱（8%）、腹瀉（8%）、鼻咽炎（7%）和噁心（7%）。到目前為止，還沒有藥物相關的安全性發現導致患者從JEWELFISH試驗中退出，總體不良事件情況與risdiplam試驗中之前未接受SMA靶向治療的患者中觀察到的情況相似。
risdiplam化學結構（圖片來源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一種口服液體、運動神經元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續增加和維持中樞神經系統和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經系統以外的許多組織和細胞。risdiplam口服給藥後呈現全身性分布，可持續增加中樞神經系統和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。
risdiplam有望成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。risdiplam是一種口服液體製劑，如果獲得批准，該藥將成為第一種在家為SMA患者提供的藥物。之前，
FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。
risdiplam正在一項廣泛的SMA臨床試驗項目中進行研究，入組患者涵蓋剛出生的新生兒至60歲老人，包括症狀前患者和先前接受過其他SMA療法的患者。該
臨床試驗項目旨在代表廣泛、現實世界中患有這種疾病的人群，以確保所有合適的患者都能獲得risdiplam治療。
作為對SMA患者持續承諾的一部分，羅氏還在巴西、智利、印度尼西亞、俄羅斯、韓國、中國臺灣提交了申請。在中國大陸的備案在即，公司目前正按計劃於2020年年中向歐洲藥品管理局（EMA）以及其他國際市場提交上市申請。
Spinraza：全球首個SMA治療藥物，已在中國獲批
SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，該病屬於基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號
遺傳病殺手，該病是一種相對常見的「罕見病」，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據相關報導，目前中國SMA患者人數大約3-5萬人。
2016年12月，來自渤健與合作夥伴Ionis開發的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。
2019年5月，來自
諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注後持續表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質量。
在中國市場，Spinraza於2019年2月底獲批，用於5q脊髓性肌萎縮症（5q-SMA）患者的治療。此次批准，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型，約佔全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Genentech Announces 2-Year Risdiplam Data From SUNFISH and New Data From JEWELFISH in Infants, Children and Adults With Spinal Muscular Atrophy (SMA)